Rolle des KATP -Kanalverlusts bei Typ -2 -Diabetes (BC)

Die weltweite Epidemie von Fettleibigkeit hat sich zusammen mit der Epidemie von Insulinresistenz und Typ -2 -Diabetes mellitus (T2DM) entwickelt und ist kausal verbunden. Plasma-Insulinkonzentrationen sind bei Menschen mit Insulinresistenz typischerweise erhöht, die auf eine Zunahme der Insulinsekretionsrate durch Pankreas-β-Zellen zurückzuführen sind. Bei Menschen mit T2DM kann jedoch β-Zellen schließlich nicht mithalten und es gibt einen Übergang von der Insulin-Hypersekretion bis zur Unterstaatssekretion.

In der β-Zelle dienen KATP-Kanäle als Zusammenhang zwischen steigendem Glukose und Insulinsekretion. Im Gegensatz zu anderen Zellen im Körper ist die Aufnahme von Glukose durch die β-Zelle direkt proportional zur Menge an Glukose im Blut, so Dieser ATP schließt den KATP -Kanal, depolarisiert die Zelle und treibt eine Zunahme des intrazellulären Ca2+, was die Sekretion von Insulin stimuliert. Die kritische Rolle von KATP-Kanälen bei der Kontrolle der Insulinsekretion zeigt sich deutlich durch Mutationen (Gewinn-of-Funktions), die die Kanalaktivität erhöhen und die Vermittlungsdepolarisation und die Sekretion von Insulin verhindern. Solche Mutationen zugrunde liegen beim Neugeborenen -Diabetes mellitus (NDM) beim Menschen und schwerer Diabetes bei experimentellen NDM -Mäusen, die transgene GOF -Mutante -KATP -Kanäle exprimieren. Während dieses Paradigma impliziert, dass der Verlust von KATP den gegenteiligen Effekt verursachen sollte, d. H. Die Hypersekretion von Insulin, zeigen Mäuse mit vollständigem Knockout (KO) von KATP kaum Anhaltspunkte für den Hyperinsulinismus, sondern entwickeln von einem sehr frühen Alter von einem sehr frühen Alter eine verringerte Sekretion und beeinträchtigte Glucosetoleranz. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Mutationen für Funktionsverlust (LOF) bei Mäusen eine erhöhte Insulinsekretion ergeben, aber diese "Crossover" zu dem unteren Sekreting KO -Phänotyp, wenn er mit einer fettreichen Diät in Frage gestellt wird, und das Fortschreiten von T2DM von der Hypersekretion zur Untersekretion widerspiegelt. Beim Menschen wurden LOF -Mutationen mit einem angeborenen Hyperinsulinismus in Verbindung gebracht, der durch die Hypersekretion von Insulin und Hypoglykämie schon in jungen Jahren gekennzeichnet ist. Trotz dieses frühen Hyperinsulinismus überweisen Kinder aus Chi im Allgemeinen, die Insulinsekretion zu verlieren und sogar mit der Zeit zu Diabetes zu führen. Diese Beobachtungen von Menschen und Mausmodellen deuten auf eine komplexere Regulation hin, bei der die akute Depolarisation die Insulinsekretion induziert, aber wenn sie länger ist, schließen diese Beobachtungen von Menschen und Mausmodellen bei der direkten Kopplung der KATP -Hemmung der Insulinsekretion dadurch.

Elektrische Messungen aus β-Zellen isolierter Inseln haben gezeigt, dass die Inkubation in hoher Glukose zu einer Verringerung der KATP-Aktivität führt, und Mausmodelle für Fettleibigkeit und Diabetes zeigen eine erhöhte elektrische Aktivität und einen Verlust von KATP im Verhältnis zu ihrem Verlust der Glykämiekontrolle. Diese Beobachtungen haben uns dazu veranlasst, die Hypothese zu entwickeln, dass β-Zellen, die einer chronischen Stimulation aufgrund einer erhöhten Insulinresistenz ausgesetzt sind, nach und nach KATP verliert, was schließlich dazu führt, dass die in T2DM beobachtete "Crossover" der Unterstaatssekretion beobachtet wird. In dieser Studie ist es unser Ziel, diese Hypothese zu testen, eine einzige Dosis des KATP -Antagonisten Glipizid (5 mg) zu verabreichen und die resultierende Insulinsekretion zur indirekten Bewertung der KATP -Kanalaktivität in den Inseln von Freiwilligen aus den folgenden vier Kohorten, Lean und Normoglycemic (( Schlanke NGT), fettleibig mit Normoglykämie (Fettleibigkeit NGT), fettleibiger mit beeinträchtigter Nüchternglukose (Adipositas IFG) und fettleibiger Typ -2 -Diabetes (Fettleibigkeit T2DM).