Zacílení na akutní myeloidní leukémii imunosupresivní mikroprostředí inhibicí kombinovaného a blokády PD-1

Cíl studie: Dešifrovat buněčné složení mikroprostředí kostní dřeně před a po léčbě azacitidinem a Venetoclaxem. Cíl 2: Funkčně ověřit buněčné složení prostředí kostní dřeně a jeho příspěvek v reakci na léčbu pomocí modelu in vitro. Cíl 3: Zhodnotit souvislost mezi buněčným složením prostředí kostní dřeně a dosažením klinické odpovědi. Cíl 4: Zkoumat, zda je buněčné složení prostředí kostní dřeně a jeho příspěvek v reakci na léčbu spojeno s nižším přežitím po 18 měsících. Primárním koncovým bodem bude objev mechanismů mikroprostředí citlivosti na imunoterapii a jejich korelaci s klinickou odpovědí (dosažení Cr nebo refraktorinity) a údaje o přežití. Konkrétněji:

1. Podpis AHR Pan-Tissue-Úrovně podpisu AHR Pan-tcissue AHR budou měřeny v T1 a T2 pomocí iterativních cyklů analýzy výpočetní biologie a experimentální validace. Zejména budou měřeny hladiny exprese a pro geny bude nastaveno mezní hodnotu odlišně exprimované při změně log2 záhybu;
2. Hladina exprese IFN-Y v buňkách AML (% pozitivních buněk) a IDO1 v MSC (hladiny mRNA mRNA) bude měřena na T1 a T2. Exprese IDO1 bude měřena ve vztahu k infiltraci Treg do kostní dřeně. Mezní hodnota pro výraz IFN-Y a IDO1 bude nastaveno na 30% s změnou násobky> 2 v T2 nad T1;
3. Účinky inhibitoru IDO1 na metabolickou reaktivaci efektorových T buněk budou měřeny v T1 a T2 prostřednictvím aktivace mTOR. Následující parametry budou měřeny v procentech: 1) závislost glukózy, 2) mitochondriální závislost 3) glykolytická kapacita a 4) mastná kyselina a oxidační kapacita AA pro stanovení metabolického stavu. Bude vyhodnocena změna násobky mezi T2 a T1 těchto 4 parametrů; Návrh studie Toto je prospektivní, multicentrická tkáňová studie zaměřená na sběr a charakterizaci lidských tkání izolovaných od pacientů s akutní myeloidní leukémií, kteří obdrží azacitidin a venetoclax jako standardní léčbu jako součást normální klinické praxe. Konkrétně, kromě návštěv, kromě návštěv v rámci normální klinické praxe, kromě plánovaných vzorků krve vzorky 80 ml Pb, 45 ml BM a 1,5 ml moči. Vzorky budou odebrány při diagnostice (T1) a v době hodnocení odezvy léčby = po druhém cyklu s azacitidinem a venetoclaxem (T2). Odezva léčby bude hodnocena na základě kritérií Standardní odezvy kritérií pro akutní myeloidní leukémii podle doporučení skupiny mezinárodních odborníků jménem evropských leukemianet25. Patients bude sledován pro údaje o přežití. Zdrojem údajů o přežití bude lékařský záznam pacienta. Studie bude zahrnovat nově diagnostikované, neošetřené dospělí pacienty s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou způsobilí pro chemoterapii, kandidáti, kteří dostanou kombinaci VeneToclax a azacitidinu podle standardní klinické praxe a bez ohledu na účast na studii. Pacienti budou zapsáni v době diagnózy onemocnění. U zdravých dárců celkem 60 kabátů Buffy po dobu 24 měsíců. Ze studie budou vyloučeni všichni pacienti, kteří nedostávají léčbu (T2). Všech 60 pacientů bude považováno za cíle 2, 3 a 4, budou zváženy pouze pacienti, kteří dokončili oba cykly terapie. kteří dokončili oba cykly terapie. Období zápisu subjektů zúčastněných subjektů subjektů bude 18 měsíců, období sběru vzorků bude 2 měsíce, období analýzy klinických dat bude 4 měsíce, období analýzy klinických údajů bude 4 měsíce, období sledování bude 12 měsíců, po dobu celkového trvání studie 36 měsíců.

Studie je financována „Transcan-3 ERA-NET: podporovaná spolupráce národních a regionálních programů ve výzkumu rakoviny“; Společné nadnárodní volání 2021 (JTC 2021), které bylo spolufinancováno Evropskou komisí/DG Research and Innovation: „Imunoterapie rakoviny nové generace: zaměření na mikroprostředí nádoru“.