Målretning af akut myeloide leukæmi immunsuppressivt mikromiljø ved kombineretIDO1-hæmning og PD-1-blokade

Undersøgelsesmål: At dechiffrere den cellulære sammensætning af knoglemarvsmikromiljøet før og efter behandling med azacitidin og venetoclax. Mål 2: At funktionelt validere den cellulære sammensætning af knoglemarvsmiljøet og dets bidrag som respons på behandling ved hjælp af en in vitro -model. Mål 3: At evaluere sammenhængen mellem den cellulære sammensætning af knoglemarvsmiljøet og opnåelsen af ​​klinisk respons. Mål 4: At undersøge, om den cellulære sammensætning af knoglemarvsmiljøet og dets bidrag som respons på behandling er forbundet med lavere overlevelse efter 18 måneder. Det primære slutpunkt vil være opdagelsen af ​​mekanismerne for mikromiljøet for modtagelighed over for immunterapi og deres sammenhæng med klinisk respons (opnåelse af CR eller refraktoritet) og overlevelsesdata. Mere specifikt:

1. Pan-Tissue AHR Signatur-Pan-Tissue AHR-signaturniveauer måles ved T1 og T2 ved hjælp af iterative cyklusser af beregningsbiologisk analyse og eksperimentel validering. Især måles ekspressionsniveauer, og en afskæring indstilles til gener, der differentielt udtrykkes ved log2 fold-ændring;
2. Ekspressionsniveauet for IFN-Y i AML-celler (% positive celler) og IDO1 i MSC'er (mRNA-niveauer mRNA-niveauer) måles ved T1 og T2. Ekspressionen af ​​IDO1 vil blive målt i relation til infiltration af Treg i knoglemarven. En cutoff til IFN-Y og IDO1-ekspression indstilles til 30% med fold-ændring> 2 ved T2 over T1;
3. Virkningerne af IDO1 -hæmmer på metabolisk reaktivering af effektor T -celler måles ved T1 og T2 via mTOR -aktivering. Følgende parametre måles i procent: 1) glukoseafhængighed, 2) mitokondrisk afhængighed 3) glycolytisk kapacitet og 4) fedtsyre og AA -oxidationskapacitet til at bestemme den metaboliske tilstand. Det vil blive evalueret foldændringen mellem T2 og T1 af disse 4 parametre; Undersøgelsesdesign Dette er en prospektiv, multicentre, vævsbaseret undersøgelse, der sigter mod at opsamle og karakterisere humant væv isoleret fra patienter med akut myeloide leukæmi, som vil modtage azacitidin og venetoclax som standardbehandlings som en del af normal klinisk praksis. Specifikt ud over besøgene som en del af normal klinisk praksis, prøver på 80 ml PB, 45 ml BM og 1,5 ml urin ud over de planlagte blodprøver. Prøver indsamles ved diagnose (T1) og på tidspunktet for behandlingsresponsvurderingen = efter den anden cyklus med azacitidin og venetoclax (T2). Behandlingsrespons vurderes på grundlag af kriterierne Standardresponskriterier for akut myeloide leukæmi i henhold til 2022 -anbefalinger fra en gruppe internationale eksperter på vegne af europæiske leukemianet25.Patienter vil blive fulgt op til overlevelsesdata. Kilden til overlevelsesdata vil være patientens medicinske registrering. Undersøgelsen vil omfatte nyligt diagnosticerede, ubehandlede voksne patienter med akut myeloide leukæmi, som ikke er berettiget til kemoterapi, kandidater til at modtage kombinationen af ​​Venetoclax og azacitidin i henhold til standard klinisk praksis og uanset studiepartiet. Patienter vil blive tilmeldt på tidspunktet for sygdomsdiagnose. For sunde donorer er i alt i alt 60 Buffy -frakker over 24 måneder. Alle patienter, der ikke modtager behandling (T2), vil blive udelukket fra undersøgelsen. Alle 60 patienter vil blive overvejet til for mål 2, 3 og 4, kun patienter, der har afsluttet begge behandlingscykler, vil blive overvejet. der har afsluttet begge terapcykler. Tilmeldingsperioden for de forsøgspersoner, der deltagende studiepersoner, vil være 18 måneder, prøveperioden er 2 måneder, den kliniske dataanalyseperiode vil være 4 måneder, den kliniske dataanalyseperiode vil være 4 måneder, opfølgningsperioden vil være 12 måneder, i en samlet undersøgelsesvarighed på 36 måneder.

Undersøgelsen er finansieret af 'Transcan-3 ERA-Net: understøttet samarbejde mellem nationale nationale og regionale programmer i kræftforskning'; Fælles transnational opkald 2021 (JTC 2021) co-finansieret af Europa-Kommissionen/DG-forskning og innovation: 'Next Generation Cancer Immunoterapy: Målretning af tumormikromiljøet'.