Targeting di leucemia mieloide acuta microambiente immunosoppressivo mediante inibizione combinata1 e blocco PD-1

Obiettivo di studio: decifrare la composizione cellulare del microambiente del midollo osseo prima e dopo il trattamento con azacitidina e venetoclax. Obiettivo 2: convalidare funzionalmente la composizione cellulare dell'ambiente del midollo osseo e il suo contributo in risposta al trattamento usando un modello in vitro. Obiettivo 3: valutare l'associazione tra la composizione cellulare dell'ambiente del midollo osseo e il raggiungimento della risposta clinica. Obiettivo 4: studiare se la composizione cellulare dell'ambiente del midollo osseo e il suo contributo in risposta al trattamento è associata a una minore sopravvivenza a 18 mesi. L'endpoint primario sarà la scoperta dei meccanismi del microambiente della suscettibilità all'immunoterapia e alla loro correlazione con la risposta clinica (raggiungimento di CR o refrattarietà) e dati di sopravvivenza. Più specificamente:

1. Firma AHR del tessuto pan-I livelli di firma AHR del tessuto pan saranno misurati in T1 e T2 usando cicli iterativi dell'analisi di biologia computazionale e convalida sperimentale. In particolare, i livelli di espressione verranno misurati e verrà impostato un cut-off per i geni espressi in modo differenziato al cambiamento di piega log2;
2. Il livello di espressione dell'IFN-Y nelle cellule AML (% di cellule positive) e IDO1 nelle MSC (livelli di mRNA) sarà misurato a T1 e T2. L'espressione di IDO1 sarà misurata in relazione all'infiltrazione di Treg nel midollo osseo. Un cutoff per l'espressione IFN-Y e IDO1 verrà impostato al 30% con cambiamento di piega> 2 a T2 su T1;
3. Gli effetti dell'inibitore IDO1 sulla riattivazione metabolica delle cellule T effettrici saranno misurati a T1 e T2 tramite l'attivazione di mTOR. I seguenti parametri saranno misurati in percentuale: 1) Dipendenza dal glucosio, 2) Dipendenza mitocondriale 3) Capacità glicolitica e 4) Acido grasso e capacità di ossidazione AA per determinare lo stato metabolico. Sarà valutato il cambiamento di piega tra T2 e T1 di questi 4 parametri; Progettazione dello studio Questo è uno studio prospettico, multicentrico, basato sui tessuti volti a raccogliere e caratterizzare i tessuti umani isolati da pazienti con leucemia mieloide acuta, che riceveranno azacitidina e venetoclax come trattamento standard come parte della normale pratica clinica. In particolare, oltre alle visite come parte della normale pratica clinica, campioni di 80 ml di Pb, 45 ml di BM e 1,5 ml di urina oltre ai campioni di sangue programmati. I campioni verranno raccolti alla diagnosi (T1) e al momento della valutazione della risposta al trattamento = dopo il secondo ciclo con azacitidina e Venetoclax (T2). La risposta al trattamento sarà valutata sulla base dei criteri di risposta standard dei criteri per la leucemia mieloide acuta secondo le raccomandazioni del 2022 di un gruppo di esperti internazionali per conto di Leukemianet25.Perients europei saranno seguiti i dati di sopravvivenza. La fonte dei dati di sopravvivenza sarà la cartella clinica del paziente. Lo studio includerà pazienti adulti non trattati di nuova diagnosi con leucemia mieloide acuta che non sono ammissibili alla chemioterapia, ai candidati a ricevere la combinazione di Venetoclax e azacitidina secondo la pratica clinica standard e indipendentemente dalla partecipazione allo studio. I pazienti saranno arruolati al momento della diagnosi della malattia. Per donatori sani, un totale di 60 cappotti Buffy in 24 mesi. Tutti i pazienti che non ricevono il trattamento (T2) saranno esclusi dallo studio. Tutti i 60 pazienti saranno presi in considerazione per gli obiettivi 2, 3 e 4, saranno presi in considerazione solo i pazienti che hanno completato entrambi i cicli di terapia. che hanno completato entrambi i cicli di terapia. Il periodo di iscrizione dei soggetti che partecipano ai soggetti dello studio sarà di 18 mesi, il periodo di raccolta dei campioni sarà di 2 mesi, il periodo di analisi dei dati clinici sarà di 4 mesi, il periodo di analisi dei dati clinici sarà di 4 mesi, il periodo di follow-up sarà di 12 mesi, per una durata totale dello studio di 36 mesi.

Lo studio è finanziato da "Transcan-3 Era-Net: collaborazione sostenuta di programmi nazionali e regionali nella ricerca sul cancro"; Chiamata transnazionale congiunta 2021 (JTC 2021) cofinanziato dalla Commissione europea/ricerca e innovazione DG: "Immunoterapia per il cancro di prossima generazione: targeting del microambiente tumorale".