Effekten af ​​WHO-ORS med tilsat benfiber og reduceret osmolaritet i behandlingen af ​​kolera hos voksne (ORS)

Der er for nylig blevet genereret betydelig interesse for kostfibre (DF), og opløselige fibre er dukket op både som et emne for forskning og terapeutiske anvendelser. 'Fiberhypotesen', fremsat af Denis Bukitt og Hugh Trowel (1-4), antyder, at indtagelse af uraffineret kulhydratmad beskytter mod mange vestlige lidelser, herunder tyktarmskræft, divertikulær sygdom, blindtarmsbetændelse, forstoppelse, hæmorider, diabetes, hjertesygdomme, galdesten og fedme blandt andre. I tråd med denne hypotese er der udført mange grundlæggende laboratorie- og kliniske arbejder. Udtrykket 'kostfibre' er blevet brugt til at betegne plantepolysaccharider og lignin, der er resistente over for hydrolyse af menneskelige fordøjelsesenzymer (5,6). Den detaljerede kemi og metabolisme af DF er også blevet undersøgt (7-10). Klassificeringen af ​​fibre er baseret på deres kemiske strukturer (11), og de kan opdeles i ikke-polysaccharider og ikke-stivelsespolysaccharider. Lignin er den eneste ikke-polysaccharidfiber, som er en polymer af phenolalkohol, der er vanduopløselig. Ikke-stivelsespolysaccharidet kan opdeles i cellulose og ikke-cellulosefibre. Cellulose består af uforgrenede D-glucosekæder i 1,4-ß-binding og er vanduopløselig. Ikke-cellulosepolysaccharider omfatter hemicelluloser, mucillages, gummier og pektiner, og de består af forskellige ß-bindinger af en bred vifte af hexose- og pentosesukkere. Polysaccharidkæderne er heteroglycaner (kæder med mere end én type monosaccharid). De hemicelluloseholdige materialer er polymerer af xylose, mannose og glucose med sidekæder af galactose og arabinose. Pektinstofferne er polymerer af galacturonsyrer. Ligeledes er tandkødet og slimhinderne forgrenede kulhydratpolymerer (f.eks. gummi, som er en lineær mannan med galactosesidekæder). Ikke-cellulosepolysaccharider varierer i grad af deres vandopløselighed (7,9,10).

Hos mennesker nedbrydes fibre hovedsageligt i tyktarmen af ​​bakteriefloraen. Mange af virkningerne af fiber på afføringsoutput opstår fra denne nedbrydning. De vigtigste produkter af fiberfermentering er kortkædede fedtsyrer (SCFA'er), herunder acetat, propionat og butyrat, som er de vigtigste anioner i tyktarmen. Bakterier udnytter SCFA'er og prolifererer, absorberer vand fra tyktarmsepitelet i løbet af deres stofskifte og reducerer dermed indholdet af frit vand i lumen (11). De SCFA'er, der ikke udnyttes af bakterierne, absorberes stort set af tyktarmen (12). Deres transepiteliale transport er forbundet med stimulering af natriumtransport fra tyktarmen hos flere arter, herunder mennesker (13-15). Denne effekt kan være særlig vigtig ved akutte diarrésygdomme, hvor udrensning og associeret reduceret fødeindtagelse kan udtømme tyktarmen for SCFA'er, hvilket fører til dysfunktion i tyktarmen (16, 17). Således kan luminale SCFA-niveauer i tyktarmen påvirke det kliniske forløb af akutte diarrésygdomme. SCFA'er har også vist sig at være klinisk vigtige i en diarrésygdom hos dyr-overførbar gastroenteritis hos svin (18). Dyr inficeret med virus udvikler akut enteritis med markant væsketab fra tyndtarmen. Unge dyr udvikler alvorlig diarré, da deres tyktarmsslimhinde ikke er i stand til at absorbere væske, hvorimod ældre inficerede dyr har vist sig at have øget tyktarmsabsorptionen med omkring seks gange i forhold til kontrollerne. Denne kompenserende respons forhindrer alvorlig diarré og er relateret til udviklingen af ​​tyktarmsfermentering med produktion af SCFA'er.

Kolera er en sygdom hos mennesker, der påvirker tyndtarmen, hvor væske- og elektrolytsekretion øges, mens deres absorption er nedsat, hvilket fører til voldsom vandig diarré. Da den menneskelige tyktarm har kapacitet til at absorbere vand og elektrolyt (19), forventes der en vis kompensation, der reducerer diarrétabet. I nyere undersøgelser (20, 21) har SCFA'er vist sig at stimulere natriumabsorption i tyktarmen, en effekt der ikke er påvirket af c-AMP, og desuden har de vist sig at hæmme cyklisk AMP-medieret chloridsekretion i tyktarmen.

Den SCFA-forstærkede tyktarmsoptagelse af vand og elektrolytter kan udnyttes i behandlingen af ​​akutte diarrésygdomme. Oral rehydreringsterapi har dramatisk ændret behandlingen af ​​akut diarrésygdom. Alligevel er oral rehydreringsterapi ved at blive forbedret. Kornbaserede orale rehydreringsopløsninger (ORS) har vist sig at reducere afføringsvolumen med omkring 30 % til 40 % sammenlignet med WHO-ORS (22, 23). Det er muligt, at i det mindste en del af deres effekt på reduktion af afføringsvolumen kan tilskrives SCFA'er produceret af uabsorberet kulhydrat inklusive kostfibre i tyktarmen. Diversion colitis er en inflammatorisk proces, der påvirker den bypassede tyktarm og rektum efter kirurgisk afledning af fæces (24). Betændelsen forsvinder efter kirurgisk re-anastomose, hvor topikale steroider normalt er ineffektive (25). Rektal instillation af SCFA'er har resulteret i forsvinden af ​​symptomer og endoskopisk ændring over en periode på 4-6 uger; remission er blevet opretholdt i over et år ved regelmæssig rektal SCFA-behandling (26). Disse resultater tyder på, at SCFA'er også spiller en rolle i slimhindeheling ved colitis

Kolonepitelcellerne bruger SCFA'er som energikilde til deres forskellige metaboliske aktiviteter (27, 28). Humane colonocytter bruger butyrat frem for glucose, glutamin eller ketonlegemer som brændstofkilde (27). I modsætning til tyndtarmsceller henter colonepitelceller hovedparten af ​​deres energiforsyning fra lumen snarere end fra blodet. At fratage luminal ernæring af slimhinden har vist sig at inducere væskesekretion (29). Manglen på luminale SCFA'er i tyktarmen kan være involveret i specielle diarrétilstande såsom afledningscolitis og antibiotika associeret diarré. Diarré er ikke ualmindeligt efter abdominale operationer, især efter lukning af en midlertidig kolostomi (30). Selvom der ikke er noget bevis, kan denne postoperative diarré tilskrives manglende SCFA'er i tyktarmen, som måske kan vendes ved indtagelse af fermenterbare fibre (31). Langvarig præoperativ tarmforberedelse med antibiotika og skylning og nedsat oral ernæring bidrager sandsynligvis til postoperativ diarré. Mangel på luminale SCFA'er kan på samme måde forklare den diarré, der ofte ses i de terminale stadier af underernæring og sult. Under disse tilstande er tarminfektioner muligvis ikke altid impliceret, og det forekommer sandsynligt, at diarré er en manifestation af organspecifik underernæring af tyktarmen (32). Diarré er ofte forbundet med brugen af ​​bredspektrede antibiotika, og kolonisering af toksinproducerende clostridium difficile udgør kun en tredjedel af disse tilfælde (33). Brugen af ​​antibiotika undertrykker dannelsen af ​​SCFA'er fra fermenterbart kulhydrat (34), en egenskab, der også kan være ansvarlig for diarré. Selvom der er masser af data, der tyder på antidiarréeffekt af fermenterbare fibre, er deres terapeutiske anvendelse ved diarrésygdom endnu ikke undersøgt. Nogle nyere kliniske undersøgelser har vist den gavnlige effekt af kostfibre ved behandling af voksne kolera (35) og i behandling af børn med akut diarré (36). Hos børn med akut diarré er det observeret, at Benefiber-tilsat ORS reducerer den gennemsnitlige varighed af diarré med 16 timer (74 vs. 90 timer; p <0,05). Yderligere undersøgelser er nødvendige for at evaluere effekten af ​​Benefiber til at reducere sværhedsgraden og varigheden af ​​kolera, en form for alvorlig dehydrerende diarré.

Guargummi: en opløselig fiber

Guargummi er en kostfiber udvundet af endospermen fra frøene fra den indiske klasebønne (Cyanopsis tetragonolobus) fra familien Leguminosae. Guarplanten er en bælgbærende, nitrogenfikserende bælgplante, som er blevet dyrket i århundreder i Indien og Pakistan, hvor den er en af ​​de vigtigste afgrøder og bruges som føde for både mennesker og dyr. Det bliver nu dyrket i Amerika til brug i forskellige industrier (fødevare-, kosmetik- og papirindustrier) (37).

Kemisk er guargummi et ikke-stivelses-polysaccharid, en galactomannan, som ved kontakt med vand danner en meget viskøs gel. I tyktarmen fermenteres guargummi til dannelse af SCFA'er. Oprindeligt blev guargummi brugt som fortykningsmiddel og emulsionsstabilisator i fødevareforarbejdning på basis af dets geleringsegenskaber (37). Vores nuværende interesse for guargummi er dets terapeutiske anvendelse som kostfiber.

"Benefiber" (delvist hydrolyseret guargummi)

Guargummi danner gel med vand, er ret tyktflydende og derfor uegnet til terapeutiske formål (f.eks. i flydende enteral ernæring). Benefiber er en delvist hydrolyseret (in vitro af enzymet endo-B-mannase) guargummi, som er en opløselig fiber. Det forventes, at Benefiber let vil blive udnyttet af tyktarmsmikrofloraen med produktion af de samme fermenteringsprodukter som guargummi. Den delvise hydrolyse af guargummi (f.eks. Benefiber) resulterer i betydelig reduktion i opløsningens viskositet. Det forventes også, at det ikke vil forårsage nogen forsinkelse i gastrisk tømning og heller ikke vil forstyrre normal absorption af makronæringsstoffer (kulhydrat, protein og fedt). I en undersøgelse (38) forsinkede tilsætningen af ​​Benefiber til en flydende kostformulering tyktarmens transittid betydeligt uden at påvirke den oro-caecale transittid. Resultatet af en anden nylig undersøgelse (39) i Liestal, Schweiz, observerede, at Benefiber ikke påvirkede absorptionen af ​​glucose, aminosyrer og fedt.

Benefiber blev valgt til denne undersøgelse af flere grunde. For det første er det delvist hydrolyseret guargummi (PHGG), og det opløses fuldstændigt i vand, hvilket giver en klar opløsning. For det andet er andre fibre sædvanligvis viskøse og derfor ikke egnede til brug i ORS; den amylase-resistente stivelse er ikke opløselig, og den danner kun en suspension. For det tredje blev produktionen af ​​SCFA'er i in vitro-undersøgelser af fermentering, ved brug af frisk fækalpode, observeret at være højest med PHGG sammenlignet med de andre kommercielle fibererstatninger (40). For det fjerde observerede vi i vores undersøgelse af ikke-kolera diarré hos børn, at PHGG var klinisk nyttig (36). I denne undersøgelse (36) brugte vi PHGG i en dosis på 20g/L. Denne dosis blev valgt vilkårligt på basis af standarddosis anvendt til fremstilling af flydende formuleringsdiæter. I den foreslåede undersøgelse vil vi gerne teste to forskellige doser (25 g/L og 50 g/L) for at afgøre, om der er en yderligere fordel ved at øge dosis.

Baseret på resultaterne af vores tidligere undersøgelse samt undersøgelser udført andre steder, er vi meget håbefulde, at tilføjelsen af ​​Benefiber til WHO-ORS vil føre til dets gæring i tyktarmen, hvilket resulterer i produktion af SCFA'er, hvilket ville forbedre tyktarmens funktion, herunder tyktarmen absorption af salt og vand og dermed reducere afføringsproduktionen samt forkorte varigheden af ​​diarré hos voksne med kolera.

Sikkerhedsproblem med Benefiber

Benefiber er et fødevaremateriale, der er opnået fra vegetabilsk kilde, og er blevet brugt i korn, juice, shakes, yoghurt, supper, bagværk og som en fiberkilde i enterale ernæringsprodukter. Det har gennemgået omfattende toksicitetstest og fundet at være sikkert (41). I forsøg med frivillige mennesker (38, 39) blev enterale ernæringsprodukter suppleret med Benefiber 20 g/L fundet at være sikre. To kliniske forsøg (36, Alam et al., upublicerede data) hos børn er blevet udført i ICDDR,B for nylig - i et studie blev ORS suppleret med Brenefiber 20 g/L og i en anden undersøgelse blev findelt kyllingebaseret kost suppleret med Benefiber 20 g/L. Ingen bivirkninger er blevet bemærket i disse undersøgelser. I den foreslåede undersøgelse vil Benefiber blive suppleret med ORS enten 25 g/L eller 50 g/L til behandling af voksenkolera. Da kolerapatienterne har rigelig vandig afføring med kort transittid, forventes 50 % af fibrene at udskilles uændret gennem afføringen. Da behandlingen af ​​kolera er af kort varighed (2-3 dage), så forventer vi ingen bivirkninger.