Wirksamkeit von WHO-ORS mit Benefit-Zusatz und reduzierter Osmolarität bei der Behandlung von Cholera bei Erwachsenen (ORS)

In letzter Zeit wurde ein beträchtliches Interesse an Ballaststoffen (DF) geweckt, und lösliche Ballaststoffe haben sich sowohl als Gegenstand für die Forschung als auch für therapeutische Anwendungen herauskristallisiert. Die von Denis Bukitt und Hugh Trowel (1-4) aufgestellte „Ballaststoff-Hypothese“ legt nahe, dass der Verzehr von nicht raffinierten Kohlenhydraten vor vielen westlichen Krankheiten schützt, darunter Dickdarmkrebs, Divertikulose, Blinddarmentzündung, Verstopfung, Hämorrhoiden, Diabetes, Herzkrankheiten, Gallensteine ​​und Fettleibigkeit unter anderem. Im Sinne dieser Hypothese wurden viele grundlegende Labor- und klinische Arbeiten durchgeführt. Der Begriff „Ballaststoffe“ wurde verwendet, um pflanzliche Polysaccharide und Lignin zu bezeichnen, die gegen die Hydrolyse durch menschliche Verdauungsenzyme resistent sind (5,6). Die detaillierte Chemie und der Metabolismus von DF wurden ebenfalls untersucht (7-10). Die Klassifizierung von Fasern basiert auf ihren chemischen Strukturen (11), und sie können in Nicht-Polysaccharide und Nicht-Stärke-Polysaccharide unterteilt werden. Lignin ist die einzige Nicht-Polysaccharid-Faser, die ein wasserunlösliches Polymer aus phenolischem Alkohol ist. Das Nicht-Stärke-Polysaccharid kann in Cellulose und Nicht-Cellulose-Fasern unterteilt werden. Cellulose besteht aus unverzweigten D-Glucose-Ketten in 1,4-ß-Verknüpfung und ist wasserunlöslich. Nicht-Zellulose-Polysaccharide umfassen Hemizellulosen, Schleimstoffe, Gummis und Pektine, und sie bestehen aus verschiedenen ß-Bindungen einer großen Vielfalt von Hexose- und Pentosezuckern. Die Polysaccharidketten sind Heteroglykane (Ketten mit mehr als einer Art von Monosaccharid). Die hemiculosischen Materialien sind Polymere von Xylose, Mannose und Glucose mit Seitenketten von Galactose und Arabinose. Die Pektinsubstanzen sind Polymere von Galacturonsäuren. Ebenso sind die Gummis und Schleimstoffe verzweigte Kohlenhydratpolymere (z. Gummi, das ein lineares Mannan mit Galactose-Seitenketten ist). Nicht-Cellulose-Polysaccharide variieren im Grad ihrer Wasserlöslichkeit (7,9,10).

Beim Menschen werden Ballaststoffe hauptsächlich im Dickdarm durch die Bakterienflora abgebaut. Viele der Auswirkungen von Ballaststoffen auf den Stuhlgang ergeben sich aus diesem Abbau. Die Hauptprodukte der Ballaststofffermentation sind kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) einschließlich Acetat, Propionat und Butyrat, die die wichtigsten Anionen im Dickdarm sind. Bakterien verwerten SCFAs und vermehren sich, nehmen im Laufe ihres Stoffwechsels Wasser aus dem Kolonepithel auf und verringern so den Gehalt an freiem Wasser im Lumen (11). Die SCFAs, die von den Bakterien nicht verwertet werden, werden größtenteils vom Dickdarm absorbiert (12). Ihr transepithelialer Transport ist mit der Stimulierung des Natriumtransports aus dem Dickdarm bei mehreren Arten, einschließlich Menschen, verbunden (13–15). Dieser Effekt kann besonders wichtig bei akuten Durchfallerkrankungen sein, bei denen das Abführen und die damit verbundene reduzierte Nahrungsaufnahme den Dickdarm von SCFAs erschöpfen und zu einer Dysfunktion des Dickdarms führen können (16, 17). Somit könnten luminale SCFA-Spiegel im Dickdarm den klinischen Verlauf akuter Durchfallerkrankungen beeinflussen. Es wurde auch gezeigt, dass SCFAs bei einer Durchfallerkrankung bei der durch Tiere übertragbaren Gastroenteritis von Schweinen klinisch wichtig sind (18). Mit dem Virus infizierte Tiere entwickeln eine akute Enteritis mit deutlichem Flüssigkeitsverlust aus dem Dünndarm. Junge Tiere entwickeln schweren Durchfall, da ihre Dickdarmschleimhaut nicht in der Lage ist, Flüssigkeit zu absorbieren, während bei älteren infizierten Tieren eine um etwa das Sechsfache erhöhte Dickdarmabsorption gegenüber den Kontrolltieren gezeigt wurde. Diese kompensatorische Reaktion verhindert schweren Durchfall und steht im Zusammenhang mit der Entwicklung der Dickdarmfermentation mit der Produktion von SCFAs.

Cholera ist eine Krankheit des Menschen, die den Dünndarm betrifft, wo die Flüssigkeits- und Elektrolytsekretion erhöht ist, während ihre Absorption verringert ist, was zu starkem wässrigem Durchfall führt. Da der menschliche Dickdarm Wasser und Elektrolyt aufnehmen kann (19), wird eine gewisse Kompensation erwartet, die den Durchfallverlust reduziert. In neueren Studien (20, 21) wurde gezeigt, dass SCFAs die Natriumabsorption im Dickdarm stimulieren, eine Wirkung, die nicht durch c-AMP beeinflusst wird, und zusätzlich wurde festgestellt, dass sie die zyklische AMP-vermittelte Chloridsekretion im Dickdarm hemmen.

Die SCFA-verbesserte Dickdarmabsorption von Wasser und Elektrolyten könnte bei der Behandlung von akuten Durchfallerkrankungen ausgenutzt werden. Die orale Rehydratationstherapie hat die Behandlung akuter Durchfallerkrankungen dramatisch verändert. Die orale Rehydratationstherapie wird jedoch derzeit verbessert. Orale Rehydratationslösungen auf Getreidebasis (ORS) reduzieren das Stuhlvolumen nachweislich um etwa 30 % bis 40 % im Vergleich zu den WHO-ORS (22, 23). Es ist möglich, dass zumindest ein Teil ihrer Wirkung auf die Reduzierung des Stuhlvolumens SCFAs zugeschrieben werden könnte, die durch nicht resorbierte Kohlenhydrate, einschließlich Ballaststoffe, im Dickdarm produziert werden. Die Diversionskolitis ist ein entzündlicher Prozess, der das umgangene Kolon und Rektum nach einer chirurgischen Umleitung des Stuhlstroms betrifft (24). Die Entzündung verschwindet nach chirurgischer Reanastomosierung, wo topische Steroide normalerweise unwirksam sind (25). Die rektale Instillation von SCFAs hat zum Verschwinden der Symptome und endoskopischen Veränderungen über einen Zeitraum von 4-6 Wochen geführt; Die Remission wurde über ein Jahr lang durch regelmäßige rektale SCFA-Behandlung aufrechterhalten (26). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SCFAs auch bei der Schleimhautheilung bei Colitis eine Rolle spielen

Die Dickdarmepithelzellen verwenden SCFAs als Energiequelle für ihre verschiedenen Stoffwechselaktivitäten (27, 28). Menschliche Kolonozyten verwenden Butyrat gegenüber Glukose, Glutamin oder Ketonkörpern als Brennstoffquelle (27). Im Gegensatz zu Dünndarmzellen beziehen Kolonepithelzellen also den größten Teil ihrer Energieversorgung aus dem Lumen und nicht aus dem Blut. Es wurde festgestellt, dass der Entzug der luminalen Ernährung der Schleimhaut eine Flüssigkeitssekretion induziert (29). Der Mangel an luminalen SCFAs im Dickdarm kann an speziellen Durchfallzuständen wie Diversionskolitis und Antibiotika-assoziierter Diarrhoe beteiligt sein. Diarrhoe ist nach Bauchoperationen, insbesondere nach Verschluss einer temporären Kolostomie, keine Seltenheit (30). Obwohl es keinen Beweis gibt, könnte dieser postoperative Durchfall auf einen Mangel an SCFAs im Dickdarm zurückgeführt werden, was möglicherweise durch die Einnahme von fermentierbaren Ballaststoffen rückgängig gemacht werden könnte (31). Eine langwierige präoperative Darmvorbereitung durch Antibiotika und Lavage sowie eine verminderte orale Ernährung tragen wahrscheinlich zu postoperativem Durchfall bei. Ein Mangel an luminalen SCFAs kann in ähnlicher Weise den Durchfall erklären, der oft in den Endstadien von Mangelernährung und Hunger beobachtet wird. Bei diesen Erkrankungen sind möglicherweise nicht immer Darminfektionen impliziert, und es scheint wahrscheinlich, dass Durchfall eine Manifestation einer organspezifischen Unterernährung des Dickdarms ist (32). Durchfall wird häufig mit der Anwendung von Breitbandantibiotika in Verbindung gebracht, und die Kolonisierung durch Toxin produzierendes Clostridium difficile macht nur ein Drittel dieser Fälle aus (33). Die Verwendung von Antibiotika unterdrückt die Bildung von SCFAs aus fermentierbaren Kohlenhydraten (34), eine Eigenschaft, die auch für Durchfall verantwortlich sein könnte. Obwohl es viele Daten gibt, die auf eine antidiarrhoische Wirkung von fermentierbaren Ballaststoffen hindeuten, muss ihre therapeutische Anwendung bei Durchfallerkrankungen noch untersucht werden. Einige neuere klinische Studien haben die vorteilhafte Wirkung von Ballaststoffen bei der Behandlung von Cholera bei Erwachsenen (35) und bei der Behandlung von Kindern mit akutem Durchfall (36) gezeigt. Bei Kindern mit akutem Durchfall wurde beobachtet, dass ORS mit Benefiber-Zusatz die mittlere Dauer des Durchfalls um 16 Stunden verkürzt (74 vs. 90 Stunden; p < 0,05). Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirkung von Benefiber bei der Verringerung der Schwere und Dauer von Cholera, einer Form von schwerem dehydrierendem Durchfall, zu bewerten.

Guarkernmehl: ein löslicher Ballaststoff

Guarkernmehl ist ein Ballaststoff, der aus dem Endosperm der Samen der Indischen Buschbohne (Cyanopsis tetragonolobus) der Familie Leguminosae gewonnen wird. Die Guar-Pflanze ist eine Schoten enthaltende, stickstoffbindende Hülsenfrucht, die seit Jahrhunderten in Indien und Pakistan angebaut wird, wo sie eine der Hauptkulturen ist und als Nahrung für Menschen und Tiere verwendet wird. Es wird jetzt in Amerika für den Einsatz in verschiedenen Industrien (Lebensmittel-, Kosmetik- und Papierindustrie) angebaut (37).

Chemisch gesehen ist Guarkernmehl ein Nicht-Stärke-Polysaccharid, ein Galactomannan, das bei Kontakt mit Wasser ein hochviskoses Gel bildet. Im Dickdarm wird Guarkernmehl zu SCFAs fermentiert. Ursprünglich wurde Guarkernmehl aufgrund seiner gelierenden Eigenschaft als Verdickungsmittel und Emulsionsstabilisator in der Lebensmittelverarbeitung verwendet (37). Unser gegenwärtiges Interesse an Guarkernmehl ist seine therapeutische Verwendung als Ballaststoff.

"Benefiber" (teilweise hydrolysiertes Guarkernmehl)

Guarkernmehl bildet mit Wasser ein Gel, ist ziemlich viskos und daher für therapeutische Anwendungen (z. B. in der flüssigen enteralen Ernährung) ungeeignet. Benefiber ist ein teilweise hydrolysierter (in vitro durch das Enzym Endo-B-Mannase) Guarkernmehl, der ein löslicher Ballaststoff ist. Es wird erwartet, dass Benefiber von der Dickdarm-Mikroflora leicht verwertet wird, wobei die gleichen Fermentationsprodukte wie Guarkernmehl produziert werden. Die partielle Hydrolyse des Guarkernmehls (z. Benefiber) führt zu einer deutlichen Reduzierung der Viskosität der Lösung. Es wird auch erwartet, dass es die Magenentleerung nicht verzögert und auch die normale Aufnahme von Makronährstoffen (Kohlenhydrate, Eiweiß und Fett) nicht beeinträchtigt. In einer Studie (38) verzögerte die Zugabe von Benefiber zu einer flüssigen Nahrungsformulierung die Darmpassage signifikant, ohne die oro-caecale Transitzeit zu beeinflussen. Das Ergebnis einer anderen kürzlich durchgeführten Studie (39) in Liestal, Schweiz, stellte fest, dass Benefiber die Absorption von Glukose, Aminosäure und Fett nicht beeinflusste.

Benefiber wurde aus mehreren Gründen für diese Studie ausgewählt. Erstens ist es teilweise hydrolysiertes Guarkernmehl (PHGG) und löst sich vollständig in Wasser auf, wodurch eine klare Lösung entsteht. Zweitens sind andere Fasern normalerweise viskos und daher nicht zur Verwendung in ORS geeignet; die amylaseresistente Stärke ist nicht löslich und bildet nur eine Suspension. Drittens wurde in In-vitro-Studien zur Fermentation unter Verwendung von frischem Fäkalimpfstoff beobachtet, dass die SCFA-Produktion mit PHGG im Vergleich zu den anderen kommerziellen Faserersatzstoffen am höchsten war (40). Viertens haben wir in unserer Studie zu Nicht-Cholera-Durchfall bei Kindern beobachtet, dass PHGG klinisch nützlich ist (36). In dieser Studie (36) verwendeten wir PHGG in einer Dosis von 20 g/l. Diese Dosis wurde willkürlich auf der Grundlage der Standarddosis ausgewählt, die bei der Herstellung von Diäten mit flüssiger Formulierung verwendet wird. In der vorgeschlagenen Studie möchten wir zwei unterschiedliche Dosierungen (25 g/l und 50 g/l) testen, um festzustellen, ob eine Erhöhung der Dosis einen zusätzlichen Nutzen bringt.

Basierend auf den Ergebnissen unserer früheren Studie sowie anderer Studien sind wir sehr zuversichtlich, dass die Zugabe von Benefiber zu WHO-ORS zu seiner Fermentation im Dickdarm führen würde, was zur Produktion von SCFAs führen würde, was die Dickdarmfunktion einschließlich des Dickdarms verbessern würde Aufnahme von Salz und Wasser und damit die Stuhlausscheidung reduzieren sowie die Durchfalldauer bei Erwachsenen mit Cholera verkürzen.

Sicherheitsproblem von Benefiber

Benefiber ist ein aus pflanzlichen Quellen gewonnenes Lebensmittelmaterial, das in Cerealien, Säften, Shakes, Joghurt, Suppen, Backwaren und als Faserquelle in enteralen Ernährungsprodukten verwendet wird. Es wurde umfangreichen Toxizitätstests unterzogen und für sicher befunden (41). In Studien mit Freiwilligen (38, 39) erwiesen sich mit Benefiber 20 g/L ergänzte enterale Ernährungsprodukte als sicher. Zwei klinische Studien (36, Alam et al., unveröffentlichte Daten) mit Kindern wurden kürzlich mit ICDDR,B durchgeführt – in einer Studie wurde ORS mit Brenefiber 20 g/l ergänzt und in einer anderen Studie wurde zerkleinertes Hühnerfutter mit Benefiber ergänzt 20 g/l. In diesen Studien wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. In der vorgeschlagenen Studie wird Benefiber mit ORS entweder 25 g/l oder 50 g/l zur Behandlung von Cholera bei Erwachsenen ergänzt. Da die Cholerapatienten reichlich wässrigen Stuhl mit kurzer Transitzeit haben, wird erwartet, dass 50 % der Fasern unverändert durch den Stuhl ausgeschieden werden. Da die Behandlung der Cholera nur von kurzer Dauer ist (2-3 Tage), erwarten wir keine Nebenwirkungen.