Efficacia dell'OMS-ORS con aggiunta di benefici e ridotta osmolarità nel trattamento del colera negli adulti (ORS)

Recentemente è stato generato un notevole interesse sulle fibre alimentari (DF) e le fibre solubili sono emerse sia come oggetto di ricerca che come applicazioni terapeutiche. L'"ipotesi della fibra", avanzata da Denis Bukitt e Hugh Trowel (1-4), suggerisce che il consumo di cibo a base di carboidrati non raffinati protegge da molti disturbi occidentali tra cui il cancro del colon, la malattia diverticolare, l'appendicite, la stitichezza, le emorroidi, il diabete, le malattie cardiache, calcoli biliari e obesità tra gli altri. Sulla linea di questa ipotesi, sono stati svolti molti lavori clinici e di laboratorio di base. Il termine "fibra alimentare" è stato utilizzato per indicare i polisaccaridi vegetali e la lignina resistenti all'idrolisi da parte degli enzimi digestivi umani (5,6). Sono stati studiati anche la chimica dettagliata e il metabolismo del DF (7-10). La classificazione delle fibre si basa sulla loro struttura chimica (11), e possono essere suddivise in non polisaccaridi e polisaccaridi non amidacei. La lignina è l'unica fibra non polisaccaridica, che è un polimero di alcol fenolico insolubile in acqua. Il polisaccaride non amilaceo può essere suddiviso in cellulosa e fibra non cellulosica. La cellulosa è costituita da catene D-glucosio non ramificate in legame 1,4-ß ed è insolubile in acqua. I polisaccaridi non cellulosici includono emicellulose, mucillagini, gomme e pectine e sono costituiti da vari legami ß di un'ampia varietà di zuccheri esosi e pentosi. Le catene polisaccaridiche sono eteroglicani (catene con più di un tipo di monosaccaride). I materiali emicellulosici sono polimeri di xilosio, mannosio e glucosio con catene laterali di galattosio e arabinosio. Le sostanze pectiche sono polimeri di acidi galatturonico. Allo stesso modo, le gengive e le mucillagini sono polimeri di carboidrati ramificati (ad es. gomma, che è un mannano lineare con catene laterali di galattosio). I polisaccaridi non cellulosici variano nel grado della loro solubilità in acqua (7,9,10).

Nell'uomo la fibra viene principalmente degradata nell'intestino crasso dalla flora batterica. Molti degli effetti della fibra sulla produzione di feci derivano da questa degradazione. I principali prodotti della fermentazione delle fibre sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA) tra cui acetato, propionato e butirrato, che sono i principali anioni nel colon. I batteri utilizzano gli SCFA e proliferano, assorbendo acqua dall'epitelio del colon nel corso del loro metabolismo, e quindi diminuiscono il contenuto di acqua libera nel lume (11). Gli SCFA non utilizzati dai batteri sono in gran parte assorbiti dal colon (12). Il loro trasporto transepiteliale è associato alla stimolazione del trasporto del sodio dal colon in diverse specie, compreso l'uomo (13-15). Questo effetto può essere particolarmente importante nelle malattie diarroiche acute in cui l'eliminazione e l'associata riduzione dell'assunzione di cibo potrebbero esaurire il colon di SCFA portando a disfunzione del colon (16, 17). Pertanto, i livelli luminali di SCFA nel colon potrebbero influenzare il decorso clinico delle malattie diarroiche acute. Gli SCFA hanno anche dimostrato di essere clinicamente importanti in una malattia diarroica nella gastroenterite suina trasmissibile agli animali (18). Gli animali infettati dal virus sviluppano enterite acuta con marcata perdita di liquidi dall'intestino tenue. Gli animali giovani sviluppano una grave diarrea poiché la loro mucosa del colon non è in grado di assorbire liquidi, mentre è stato dimostrato che gli animali più anziani infetti hanno un assorbimento del colon aumentato di circa sei volte rispetto ai controlli. Questa risposta compensatoria previene la diarrea grave ed è correlata allo sviluppo della fermentazione del colon con la produzione di SCFA.

Il colera è una malattia dell'uomo che colpisce l'intestino tenue dove la secrezione di fluidi ed elettroliti è aumentata mentre il loro assorbimento è diminuito portando a diarrea acquosa profusa. Poiché il colon umano ha la capacità di assorbire acqua ed elettroliti (19), ci si aspetta una certa compensazione che riduca la perdita diarroica. In studi recenti (20, 21) è stato dimostrato che gli SCFA stimolano l'assorbimento di sodio nel colon, un effetto che non è influenzato dal c-AMP, e inoltre si è scoperto che inibiscono la secrezione di cloruro mediata dall'AMP ciclico nel colon.

L'assorbimento di acqua ed elettroliti nel colon potenziato dagli SCFA potrebbe essere sfruttato nel trattamento delle malattie diarroiche acute. La terapia di reidratazione orale ha cambiato radicalmente la gestione della malattia diarroica acuta. Tuttavia, la terapia di reidratazione orale è in fase di miglioramento. È stato dimostrato che le soluzioni di reidratazione orale a base di cereali (ORS) riducono il volume delle feci di circa il 30-40% rispetto all'OMS-ORS (22, 23). È possibile che almeno una parte del loro effetto sulla riduzione del volume delle feci possa essere attribuita agli SCFA prodotti dai carboidrati non assorbiti, comprese le fibre alimentari nel colon. La colite da diversione è un processo infiammatorio che interessa il colon e il retto bypassati in seguito alla deviazione chirurgica del flusso fecale (24). L'infiammazione scompare dopo la re-anastomosi chirurgica, in cui gli steroidi topici sono solitamente inefficaci (25). L'instillazione rettale di SCFA ha portato alla scomparsa dei sintomi e al cambiamento endoscopico in un periodo di 4-6 settimane; la remissione è stata mantenuta per oltre un anno dal trattamento regolare con SCFA rettali (26). Questi risultati suggeriscono che gli SCFA svolgono anche un ruolo nella guarigione della mucosa nella colite

Le cellule epiteliali del colon utilizzano gli SCFA come fonte di energia per le loro varie attività metaboliche (27, 28). I colonociti umani usano come fonte di combustibile il butirrato piuttosto che il glucosio, la glutammina oi corpi chetonici (27). Pertanto, a differenza delle cellule dell'intestino tenue, le cellule epiteliali del colon derivano la maggior parte del loro approvvigionamento energetico dal lume piuttosto che dal sangue. È stato riscontrato che privare la nutrizione luminale della mucosa induce la secrezione di liquidi (29). La mancanza di SCFA luminali nel colon può essere coinvolta in particolari stati diarroici come la colite da diversione e la diarrea associata agli antibiotici. La diarrea non è rara dopo operazioni addominali, in particolare dopo la chiusura di una colostomia temporanea (30). Sebbene non ci siano prove, questa diarrea postoperatoria potrebbe essere attribuita alla mancanza di SCFA nel colon, che potrebbe forse essere invertita dall'assunzione di fibra fermentescibile (31). La lunga preparazione intestinale preoperatoria mediante antibiotici e lavaggi e la ridotta nutrizione orale contribuiscono probabilmente alla diarrea postoperatoria. Allo stesso modo, la mancanza di SCFA luminali può spiegare la diarrea spesso osservata nelle fasi terminali della malnutrizione e della fame. In queste condizioni, le infezioni intestinali potrebbero non essere sempre implicate e sembra probabile che la diarrea sia una manifestazione di malnutrizione organo-specifica del colon (32). La diarrea è spesso associata all'uso di antibiotici ad ampio spettro e la colonizzazione da parte di Clostridium difficile produttore di tossine rappresenta solo un terzo di questi casi (33). L'uso di antibiotici sopprime la formazione di SCFA dai carboidrati fermentabili (34), una caratteristica che potrebbe anche essere responsabile della diarrea. Sebbene ci siano molti dati che suggeriscono l'effetto antidiarroico delle fibre fermentescibili, la loro applicazione terapeutica nella malattia diarroica deve ancora essere esaminata. Alcuni recenti studi clinici hanno dimostrato l'effetto benefico delle fibre alimentari nel trattamento del colera degli adulti (35) e nel trattamento dei bambini con diarrea acuta (36). Nei bambini con diarrea acuta, è stato osservato che l'ORS aggiunto a Benefiber riduce la durata media della diarrea di 16 ore (74 vs. 90 ore; p <0,05). Sono necessari ulteriori studi per valutare l'effetto di Benefiber nel ridurre la gravità e la durata del colera, una forma di grave diarrea disidratante.

Gomma di guar: una fibra solubile

La gomma di guar è ​​una fibra alimentare ottenuta dall'endosperma dei semi del fagiolo indiano (Cyanopsis tetragonolobus) della famiglia delle Leguminose. La pianta di guar è ​​una leguminosa a baccello, azotofissatrice, coltivata da secoli in India e Pakistan, dove è una delle principali colture e viene utilizzata come alimento sia per l'uomo che per gli animali. Ora viene coltivato in America per essere utilizzato in varie industrie (industria alimentare, cosmetica e cartaria) (37).

Chimicamente, la gomma di guar è ​​un polisaccaride non amido, un galattomannano, che a contatto con l'acqua forma un gel altamente viscoso. Nel colon, la gomma di guar viene fermentata per formare gli SCFA. Inizialmente, la gomma di guar veniva utilizzata come addensante e stabilizzante di emulsioni nella lavorazione degli alimenti sulla base delle sue proprietà gelificanti (37). Il nostro attuale interesse per la gomma di guar è ​​il suo uso terapeutico come fibra alimentare.

"Benefiber" (gomma di guar parzialmente idrolizzata)

La gomma di guar forma gel con l'acqua, è piuttosto viscosa e quindi inadatta per usi terapeutici (ad esempio nella nutrizione enterale liquida). Benefiber è una gomma di guar parzialmente idrolizzata (in vitro dall'enzima endo-B-mannasi), che è una fibra solubile. Si prevede che Benefiber sarà prontamente utilizzato dalla microflora del colon con la produzione degli stessi prodotti di fermentazione della gomma di guar. L'idrolisi parziale della gomma di guar (ad es. Benefiber) si traduce in una significativa riduzione della viscosità della soluzione. Si prevede inoltre che non provocherà alcun ritardo nello svuotamento gastrico e inoltre non interferirà con il normale assorbimento dei macronutrienti (carboidrati, proteine ​​e grassi). In uno studio (38), l'aggiunta di Benefiber a una formulazione liquida della dieta ha ritardato significativamente il tempo di transito nel colon senza influenzare il tempo di transito oro-cecale. Il risultato di un altro recente studio (39) a Liestal, in Svizzera, ha osservato che il Benefiber non ha influenzato l'assorbimento di glucosio, aminoacidi e grassi.

Benefiber è stato scelto per questo studio per diversi motivi. Innanzitutto, è gomma di guar parzialmente idrolizzata (PHGG) e si dissolve completamente in acqua formando una soluzione limpida. In secondo luogo, le altre fibre sono generalmente viscose e quindi non adatte per l'uso in ORS; l'amido resistente all'amilasi non è solubile e forma solo una sospensione. In terzo luogo, in studi in vitro sulla fermentazione, utilizzando inoculi fecali freschi, la produzione di SCFA è stata osservata essere più alta con PHGG rispetto agli altri sostituti della fibra commerciale (40). In quarto luogo, nel nostro studio sulla diarrea non colerica nei bambini, abbiamo osservato che la PHGG è clinicamente utile (36). In questo studio (36), abbiamo utilizzato PHGG in una dose di 20 g/L. Questa dose è stata scelta arbitrariamente sulla base della dose standard utilizzata nella preparazione di diete a formulazione liquida. Nello studio proposto, vorremmo testare due diverse dosi (25 g/L e 50 g/L) per determinare se vi è un ulteriore vantaggio nell'aumentare la dose.

Sulla base dei risultati del nostro studio precedente e degli studi condotti altrove, siamo molto fiduciosi che l'aggiunta di Benefiber a WHO-ORS porti alla sua fermentazione nel colon con conseguente produzione di SCFA, che migliorerebbe la funzione del colon, compresa la assorbimento di sale e acqua e quindi ridurre la produzione di feci e accorciare la durata della diarrea negli adulti con colera.

Problema di sicurezza di Benefiber

Benefiber è un materiale alimentare ottenuto da fonti vegetali è stato utilizzato in cereali, succhi, frullati, yogurt, zuppe, prodotti da forno e come fonte di fibre nei prodotti per la nutrizione enterale. È stato sottoposto a numerosi test di tossicità ed è risultato sicuro (41). In studi su volontari umani (38, 39), i prodotti per la nutrizione enterale integrati con Benefiber 20 g/L sono risultati sicuri. Recentemente sono stati condotti due studi clinici (36, Alam et al., dati non pubblicati) su bambini in ICDDR, B - in uno studio ORS è stato integrato con Brenefiber 20 g/L e in un altro studio la dieta a base di pollo sminuzzato è stata integrata con Benefiber 20 g/litro. In questi studi non sono stati osservati effetti avversi. Nello studio proposto, Benefiber sarà integrato con ORS 25 g/L o 50 g/L per il trattamento del colera adulto. Poiché i pazienti affetti da colera hanno feci acquose abbondanti con un breve tempo di transito, si prevede che il 50% delle fibre venga escreto attraverso le feci invariato. Poiché il trattamento del colera è di breve durata (2-3 giorni), non prevediamo alcun effetto avverso.