Thymoglobulin induktionsterapi med minimal immunsuppression og evaluering af allotransplantatstatus (TIMELY)

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​et immunsuppressions-minimerende regime, der indledningsvis består af Thymoglobulin-induktion i kombination med tacrolimus, mycophenolatmofetil og hurtig steroidseponering. Protokollen vil minimere langvarig eksponering af calcineurinhæmmere og toksicitet ved at fravænne tacrolimus, der starter 3 måneder efter transplantation. Patienter vil kun være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, hvis de allerede har givet samtykke til at deltage i en anden undersøgelse med titlen "Anvendelse af urin-PCR-test til at hjælpe med at påvise afstødning hos nyretransplanterede patienter". I "Brugen af ​​urin-PCR-test til at hjælpe med at påvise afstødning hos nyretransplanterede patienter", nyre-allograft-status (dvs. hvorvidt der er nogen immunologisk aktivitet i transplantationsnyren) er karakteriseret ved brug af protokolbiopsier, diagnostiske biopsier og urin-PCR-profiler. 3 måneder efter transplantationen er disse patienter på et immunsuppressionsregime bestående af tacrolimus (Prograf) og mycophenolatmofetil (CellCept). Prograf-dosering styres gennem måling af bundniveauer. I de første 3 måneder efter transplantationen holdes patienterne på et bundniveau på mellem 8 og 10 ng/ml. Efter 3 måneder sænkes dette målniveau for at minimere langtidseksponering for immunsuppressive midler. Der er dog ikke konsensus om, hvad det korrekte niveau skal være efter de første 3 måneder. Derfor vil denne undersøgelse randomisere patienter til 2 grupper, en gruppe vil have deres bundniveau målrettet mellem 6 til 8 ng/ml, mens den anden gruppe vil have deres bundmål målrettet mellem 3 og 5 ng/mL. Ved at udføre denne undersøgelse håber vi at afgøre, hvilket bundniveau der er bedst, både for at beskytte patienten mod afvisning og beskytte patienten mod de negative virkninger af de immunsuppressive medicin.

I New York Weill Cornell Center er vi i en unik position til at forsøge at minimere immunsuppression på grund af vores evne til non-invasivt at overvåge patienter, der bruger deres urin. Tidligere undersøgelser udført på dette center har vist den diagnostiske nøjagtighed af mRNA-niveauer af cytotoksiske angrebsmolekyler i urinceller. Foreløbige data har vist, at Granzyme B og Perforin under akut afstødning er stærkt udtrykt i urinen. Sensitiviteten af ​​uPCR-testen var 88 % med en specificitet på 79 %. Alle nyretransplanterede modtagere på vores center inviteres til at deltage i forskningsstudiet med titlen "Anvendelse af urin-PCR-test til at hjælpe med at påvise afstødning hos nyretransplanterede patienter". I denne protokol udføres serielle analyser af urinceller for at bestemme 1) om ændringer i mRNA-niveauer vil forudsige klinisk akut afstødning og 2) hvis disse niveauer korrelerer med tilstedeværelsen af ​​subklinisk akut afstødning. Nyretransplanterede modtagere har serielle urin-PCR-målinger. Derudover gennemgår patienter protokolbiopsier af transplantationsnyren 3, 15 og 36 måneder efter transplantationen. Biopsierne hjælper med at vise sammenhængen mellem PCR-resultaterne og nyrens patologi. Det kan også tjene til at opdage afstødning, når blodprøverne eller urin-PCR ikke viser det. Hos en lille undergruppe af patienter var uringenekspressionsprofil af cytotoksiske angrebsmolekyler i stand til at forudsige akut afstødning forud for klinisk diagnose ved nyreallotransplantatbiopsi.

Fordi vi har mulighed for at overvåge vores transplantationsmodtagere ved hjælp af urin PCR-protokollen, kan vi sikkert minimere tacrolimus eksponering over tid ved at overvåge patienter non-invasivt i realtid. Minimering af immunsuppression over tid hos en nyretransplantationsmodtager er vigtig for at forhindre eller minimere nogle af de førende årsager til nyretransplantattab (defineret som tilbagevenden til dialyse). Selvom immunsuppressiv medicin er fremragende til at forhindre afstødning, har de skadelige virkninger på det kardiovaskulære system såvel som på selve transplantationsnyren. En væsentlig årsag til nyretransplantattab i dag er kronisk allograft nefropati (CAN). Tidligere kendt som "kronisk afstødning", er CAN blevet beskrevet som det progressive fald i allotransplantatfunktion, der opstår måneder eller år efter transplantation, og det er den næstførende årsag til nyretransplantattab. Biopsier af nyre-allotransplantater med CAN kan vise betændelse, fibrose, glomerulosklerose, tubulær atrofi og vaskulær glatmuskelproliferation. Ardannelsen og fibrosen forbundet med CAN er generelt irreversibel. Et nyt mål inden for den moderne transplantationsarena er at forhindre CAN i at opstå ved:

1. faldende tidlige akutte afstødningsepisoder
2. faldende calcineurinhæmmer-relateret nefrotoksicitet

Med brugen af ​​moderne immunsuppressive midler og induktionsterapi har vi allerede reduceret tidlige akutte afstødningsepisoder betydeligt. På nuværende tidspunkt ønsker vi nu at begynde at studere de potentielt gavnlige virkninger, som abstinenser af calcineurinhæmmere kan have på nyrefunktionen såvel som langsigtet transplantatoverlevelse.