Thymoglobulin induktionsterapi med minimal immunsuppression och utvärdering av allotransplantatstatus (TIMELY)

Syftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och effekten av en immunsuppressionsminimerande regim som initialt består av tymoglobulininduktion i kombination med takrolimus, mykofenolatmofetil och snabb steroidabstinens. Protokollet kommer att minimera långvarig exponering för kalcineurinhämmare och toxicitet genom att avvänja takrolimus med början 3 månader efter transplantationen. Patienter kommer att vara berättigade att delta i denna studie endast om de redan har samtyckt till att delta i en annan studie med titeln "Användningen av urinärt PCR-test för att hjälpa till att upptäcka avstötning hos njurtransplanterade patienter". I "Användningen av urin-PCR-test för att hjälpa till att upptäcka avstötning hos njurtransplanterade patienter", njurallotransplantatstatus (dvs. huruvida det finns någon immunologisk aktivitet i transplantationsnjuren eller inte) kännetecknas av användningen av protokollbiopsier, diagnostiska biopsier och urin-PCR-profiler. 3 månader efter transplantationen är dessa patienter på en immunsuppressionsregim bestående av takrolimus (Prograf) och mykofenolatmofetil (CellCept). Prografdosering hanteras genom mätning av dalnivåer. Under de första 3 månaderna efter transplantationen hålls patienterna på en dalnivå mellan 8 till 10 ng/ml. Efter 3 månader sänks denna målnivå för att minimera långtidsexponering för immunsuppressiva medel. Det finns dock ingen konsensus om vad den rätta nivån bör vara efter de första 3 månaderna. Därför kommer denna studie att randomisera patienter till 2 grupper, en grupp kommer att ha sin dalnivå inriktad på mellan 6 till 8 ng/ml medan den andra gruppen kommer att ha sitt dalvärde på mellan 3 och 5 ng/ml. Genom att göra denna studie hoppas vi kunna avgöra vilken dalnivå som är bäst, både för att skydda patienten från avstötning och för att skydda patienten från de negativa effekterna av de immunsuppressiva läkemedlen.

På New York Weill Cornell Center är vi i en unik position att försöka minimera immunsuppression på grund av vår förmåga att non-invasivt övervaka patienter som använder sin urin. Tidigare undersökningar utförda vid detta centrum har visat den diagnostiska noggrannheten av mRNA-nivåer av cytotoxiska attackmolekyler i urinceller. Preliminära data har visat att Granzyme B och Perforin är starkt uttryckta i urinen vid akut avstötning. Känsligheten för uPCR-testet var 88 % med en specificitet på 79 %. Alla njurtransplanterade på vårt center är inbjudna att delta i forskningsstudien med titeln "Användningen av urinärt PCR-test för att hjälpa till att upptäcka avstötning hos njurtransplanterade patienter". I detta protokoll utförs serieanalyser av urinceller för att bestämma 1) om förändringar i mRNA-nivåer kommer att förutsäga klinisk akut avstötning och 2) om dessa nivåer korrelerar med närvaron av subklinisk akut avstötning. Njurtransplanterade har seriella urin-PCR-mätningar. Dessutom genomgår patienter protokollbiopsier av transplantationsnjuren 3, 15 och 36 månader efter transplantationen. Biopsierna hjälper till att visa sambandet mellan PCR-resultaten och njurens patologi. Det kan också tjäna till att upptäcka avstötning när blodproven eller urin-PCR inte visar det. Hos en liten undergrupp av patienter kunde uringenexpressionsprofilen för cytotoxiska attackmolekyler förutsäga akut avstötning före klinisk diagnos genom renal allotransplantatbiopsi.

Eftersom vi har förmågan att övervaka våra transplantationsmottagare med hjälp av urin-PCR-protokollet, kan vi säkert minimera takrolimusexponeringen över tid genom att övervaka patienter icke-invasivt i realtid. Minimering av immunsuppression över tid hos en njurtransplanterad mottagare är viktig för att förhindra eller minimera några av de främsta orsakerna till förlust av njurtransplantat (definierat som återgång till dialys). Även om immunsuppressiva läkemedel är utmärkta för att förhindra avstötning, har de skadliga effekter på det kardiovaskulära systemet såväl som på själva transplantationsnjuren. En viktig orsak till förlust av njurtransplantat idag är kronisk allograftnefropati (CAN). Tidigare känd som "kronisk avstötning", har CAN beskrivits som den progressiva nedgången i allotransplantatfunktion som inträffar månader eller år efter transplantation, och det är den näst vanligaste orsaken till förlust av njurtransplantat. Biopsier av njurallotransplantat med CAN kan visa inflammation, fibros, glomeruloskleros, tubulär atrofi och proliferation av glatt kärlmuskel. Ärrbildningen och fibrosen i samband med CAN är i allmänhet irreversibla. Ett nytt mål inom den moderna transplantationsarenan är att förhindra att CAN uppstår genom att:

1. minskande tidiga akuta avstötningsepisoder
2. minskande calcineurin-hämmare-relaterad nefrotoxicitet

Med användning av moderna immunsuppressiva medel och induktionsterapi har vi redan minskat tidiga akuta avstötningsepisoder markant. Vid denna tidpunkt vill vi nu börja studera de potentiellt gynnsamma effekter som uttag av calcineurinhämmare kan ha på njurfunktionen såväl som på långtidstransplantatöverlevnad.