Plasmaproteinbinding og PK/PD af totalt og ubundet temocillin-ikke-ICU-patienter (TEMODELTA)

1.1. Introduktion.

Multidrug resistens over for gram-negative patogener er steget dramatisk i løbet af de sidste årtier. På grund af utilstrækkelig opdagelse af lægemidler, der virker på nye mål, har genundersøgelse af ældre forbindelser, såsom temocillin, for hvilke resistens stadig er lav, vist sig at være af stor terapeutisk interesse.

Som alle β-lactamer afhænger temocillin-effektiviteten primært af det tidsinterval, hvor plasmakoncentrationen forbliver over den minimale hæmmende koncentration (MIC) af antibiotikummet mod målorganismen(erne) (Craig, 1998). Det er almindeligt accepteret, at den ubundne koncentration af antibiotikumet skal forblive over MIC i mindst 40 til 70 % af intervallet mellem to på hinanden følgende administrationer og bør endda nå 100 % for alvorlige infektioner hos patienter indlagt på intensivafdelinger (MacGowan, 2011).

Temocillin (Negaban®), et ß-lactamase-resistent penicillin-antibiotikum, blev først markedsført i 1980'erne, men derefter opgivet på grund af manglende aktivitet mod anaerobe, gram-positive bakterier og Pseudomonas aeruginosa (Livermore et al., 2006; al., 2016). Imidlertid har temocillin-stabilitet over for ß-lactamaser (herunder klassiske og udvidede TEM-, SHV-, CTX-M-enzymer og AmpC ß-lactamase) fundet stor påskønnelse blandt et stort antal fagfolk på området (Balakrishnan et al., 2011; Livermore og Tulkens, 2009). Det er godkendt til intravenøs og intramuskulær administration i en dosis på mellem 1-2 g to gange - tre gange - om dagen til behandling af bakterielle infektioner i brystet, lungerne, nyrerne, blæren samt bakterielle infektioner i blodbanen , abdominal infektion og sårinfektioner (RCP Temocillin, 2014).

Undersøgelser udført på kritisk syge patienter viser vigtige variationer i niveauet af plasmaproteiner og hurtige og uforudsigelige udsving i nyrefunktionen (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Roberts og Lipman, 2009), som begge er kendt for at modulere farmakokinetikken af ​​β-lactamer (Goncalves-Pereira og Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Som en konsekvens heraf er den ubundne koncentration af β-lactamer med høj proteinbinding (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al., 2013) og renal eliminering ( Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015), såsom temocillin, vil blive markant modificeret hos disse patienter.

Farmakokinetikken af ​​totalt og ubundet temocillin sammen med dets plasmaproteinbinding er for nylig blevet undersøgt i kliniske undersøgelser udført med raske frivillige og kritisk syge patienter. De første resultater viser, at plasmaproteinbinding af temaocillin var koncentrationsafhængig i begge populationer, men meget vigtigere hos raske frivillige sammenlignet med kritisk syge patienter), hvilket resulterede i en lavere ubundet koncentration af temocillin hos raske frivillige sammenlignet med kritisk syge patienter.

Disse undersøgelser blev udført i to ekstreme populationer, men temocillin er mere udbredt hos patienter, der ikke kræver indlæggelse på en intensiv afdeling. Det ville derfor være af stor interesse at studere temocillins farmakokinetik hos ikke-kritisk syge patienter, herunder dets proteinbinding, for at vurdere, om det nuværende doseringsregime er optimalt til at nå PK/PD-mål, der forudsiger effektivitet.

1.2. Studiemål.

1.2.1. Primære mål.

• At karakterisere farmakokinetikken af ​​totalt og ubundet temocillin ved hjælp af populationsfarmakokinetisk og farmakodynamisk modellering og at beregne og vurdere værdierne af de vigtigste farmakokinetiske parametre (total clearance, distributionsvolumen, eliminationskonstanter, plasma totale og ubundne maksimale og minimale koncentrationer) hos patienter indlagt på hospitalet. på almindelige plejeafdelinger.
• At foreslå optimerede doseringsregimer i denne population sammenlignet med, hvad der kunne foreslås for patienter indlagt på intensivafdelinger.

Sekundære mål:

1.2.2. Sekundære mål.

• At se efter mulige korrelationer mellem plasmaproteinprofilen og de ubundne temocillinkoncentrationer;
• At undersøge virkningen af ​​niveauet og arten af ​​cirkulerende plasmaproteiner på den ubundne temocillinkoncentration.

1.3. Studere design.

Ikke-randomiseret kontrolforsøg, prospektivt, åbent, interventionelt, monocentrisk, populationsfarmakokinetisk og farmakodynamik.

1.4. Studiepopulation.

1.4.1. Beregning af prøvestørrelse.

Som en beskrivende farmakokinetisk undersøgelse uden formel foruddefineret hypotese er der ikke foretaget nogen beregning af populationens størrelse. Baseret på litteraturdata og vores egne erfaringer burde maksimalt 60 patienter være tilstrækkeligt til at drage meningsfulde konklusioner.

1.4.2. Studiegrupper og antal patienter

Den undersøgte befolkning er opdelt efter deres patologi i 3 grupper

• Gruppe 1: 15 til 30 patienter med kompliceret urinvejsinfektion og pyelonefritis forbundet eller ej med bakteriæmi.
• Gruppe 2: 15 til 30 patienter med nedre luftvejsinfektion.
• Gruppe 3: 15 til 30 patienter med abdominal infektion.

I et første trin vil hver gruppe gennemgå en grundig farmakokinetisk undersøgelse. I et andet trin vil vi studere farmakokinetikken af ​​alle poolede data, og de opnåede resultater vil gøre det muligt at sammenligne parametrene.

1.4.3. Inklusionskriterier (se andetsteds)

1.4.4. Eksklusionskriterier (se andetsteds)

1.4.5. Årsag til tilbagetrækning af undersøgelse: efter patientens eget ønske; i tilfælde af manglende samarbejde, ændring af medicin, forekomst af uønskede hændelser eller andre indvendinger mod at deltage i undersøgelsen efter investigators mening

1.5. Undersøg medicin.

Temocillin (NEGABAN®) 2 g vil blive administreret som intravenøs infusion over 30 minutter 2 eller 3 gange dagligt. Patientens læge vil tage stilling til varigheden af ​​brugen af ​​temocillin.

1.5.1. Indikationer.

Temocillin er indiceret til behandling af de infektioner, der er nævnt i protokollen.

1.5.2. Kontraindikationer.

Brugen af ​​Temocillin (NEGABAN®) er kontraindiceret hos patienter med en historie med allergiske reaktioner over for nogen af ​​penicillinerne eller enhver anden type beta-lactam lægemiddel.

1.5.3. Bivirkninger: diarré, smerter ved injektionsstedet, lejlighedsvis udslæt (urticarial eller erytematøst), feber, artralgi eller myalgi, nogle gange udviklet mere end 48 timer efter behandlingsstart, angioødem og anafylaksi. Hos patienter, der lider af nyresvigt, er neurologiske lidelser med kramper blevet rapporteret efter i.v. injektion af høj dosis penicilliner.

1.6. Studieprotokol.

Ved underskrift af den informerede samtykkeformular og forudsat at inklusions-/eksklusionskriterierne er opfyldt, vil forsøgspersoner blive tilmeldt undersøgelsen. Kun proceduren for behandling af patienterne på det hospital, hvor undersøgelsen vil blive udført, vil blive taget i betragtning i denne undersøgelse. Kun patienter, der bekræfter inklusionskriterier, vil blive accepteret.

1.6.1. Studiedag.

1.6.1.1. Studiedag 1.

Kontrol (blodprøver før dosering)

1.6.1.2. Studiedag 2.

Bestemmelse af totale og ubundne temocillinkoncentrationer i plasma vil blive udført efter intravenøs administration. Plasmaprøver vil blive indsamlet på definerede tidspunkter før dosisindgivelsen og i op til 8 timer (hvis dosis er 2g/8 timer) eller op til 12 timer (hvis dosis er 2g/12 timer).

1.6.1.3. Studiedag 4.

Bestemmelse af totale og ubundne temocillinkoncentrationer i plasma vil blive udført efter intravenøs administration af 2g temocillin. Plasmaprøver vil blive indsamlet på definerede tidspunkter før dosisindgivelsen og i op til 8 timer (hvis dosis er 2 g/8 timer) eller op til 12 timer (hvis dosis er 2 g/12 timer).

1.7. Studievarighed.

Den forventede samlede varighed af forsøget (rekruttering) er 24 måneder (eller mere, hvis patientindskrivningen er langsom).

2. Metoder.

2.1. Instruktioner for prøveudtagningsperioden.

Blodprøvetagning vil blive udført over 8 eller 12 timer. Venøst ​​blod vil blive udtaget fra en passende antecubital vene på definerede tidspunkter før og efter administration af studielægemidlet.

Tidspunkter vil være som følger: Hvis dosisindgivelsen er 2g/8 timer

• Dag 1: Kontrol (før dosering),
• Dag 2 og 4: T0 + 30 minutter, 1, 2, 4, 6 og 8 timer efter administration af studielægemidlet.
• T0: tid efter afslutning af infusion.

Tidspunkter vil være som følger: Hvis dosisindgivelsen er 2g/12 timer

• Dag 1: Kontrol (før dosering)
• Dag 2 og 4: T0 + 30 minutter, 1, 2, 4, 6, 8 og 12 timer efter administration af studielægemidlet.
• T0: tid efter afslutning af infusion.

2.2. Blodopsamlingsrør og volumen.

• Blodopsamlingsrør: EDTA-rør (plasma) uden kugle eller gel
• Blodvolumen pr. rør: 5mL
• Samlet blodvolumen ved kinetik: 45mL Blodprøverne vil blive placeret på is umiddelbart efter opsamling og efterfølgende centrifugeret (2000g, 10 minutter, 4°C). Det resulterende plasma uddeles i alikvoter og fryses ved -80°C indtil analyse.

Indsamling af bakteriestammer fra patienten Alle bakteriestammer identificeret i de biologiske prøver af hver patient vil blive konserveret

2.3 og 2.4: Flowdiagrammer (tilgængelig på forespørgsel).

2.5. Total og ubundet temocillin kvantificering.

Totale og ubundne temocillinkoncentrationer i plasmaprøver vil blive kvantificeret ved hjælp af en valideret væskekromatografi - tandem massespektrometri (LC-MS/MS) metode (Ngougni Pokem et al., 2015).

Til bestemmelse af den totale temocillin-koncentration vil assay udføres efter plasmaproteinfældning med methanol. Ubundne koncentrationer vil blive bestemt efter ultracentrifugering af prøver med Amicon filter Ultra-15-enhed; NMWL 30K; Merck Millipore Ltd) TMO.

2.6. Demografiske og laboratoriedata.

Følgende laboratorieundersøgelser vil blive indsamlet

• Alder,
• Kropsvægt og kropsmasseindeks (BMI),
• Beregnet glomerulær filtrationshastighed (GFR)
• Samlet protein- og albuminniveau

2.7. Mærkning.

2.7.1. Patient identifikation.

Hver tilmeldt patient vil blive identificeret med det første bogstav i fornavnet og det første bogstav i efternavnet. Patientnummer 01 - 60 vil blive brugt i en fortløbende rækkefølge.

2.7.2. Prøve identifikation.

Hver prøve vil være klart og utvetydigt identificeret med en etiket, der er modstandsdygtig over for opbevaringstemperaturen og indeholder følgende information:

• Type af infektion
• patientnummer
• Planlagt prøveudtagningstid (tt:min)

2.8. Statistisk og farmakokinetisk dataanalyse.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af kommercielt tilgængelig software (JMP Pro og Graph Pad Prism). Primære farmakokinetiske udfaldsvariable (areal under kurven [AUC], distributionsvolumen [Vd], total lægemiddelclearance [Cl]) og maksimal og minimal koncentration [Cmax, Cmin] vil blive vist som gennemsnit ± standardafvigelse (SD) givet normalfordeling af dataene, eller som medianer og interkvartilområde, hvis data ikke er normalfordelt. Normal fordeling af dataene vil blive vurderet ved hjælp af boxplots, Q-Q plots. Der vil blive præsenteret grafer, der viser koncentration-tidsprofilerne for totalt og ubundet temocillin.

2.9. Populationsfarmakokinetisk og farmakodynamisk analyse.

2.9.1. Modelbygning.

Populationsfarmakokinetisk og farmakodynamisk (Pop-PK/PD) model af plasma totale og ubundne koncentrationer af temocillin vil blive analyseret og tilpasset af Bayesianske algoritmer ved hjælp af ikke-kommercielt tilgængelige softwareprogrammer (Pmetrics software version 1.4.1; LAPKB, Los Angeles, CA, USA.), drevet af den forudsagte totale og ubundne plasmakoncentration.

Et-, to- og tre-kompartmentelle farmakokinetiske modeller vil blive tilpasset til plasma temocillin farmakokinetiske datasæt. Den model, der bedst beskriver dataene, vil blive udvalgt til at drive den farmakokinetiske model for ubundet temocillinkoncentration i plasma.