Plasmaproteinbindung und PK/PD von Patienten mit Gesamt- und ungebundenem Temocillin außerhalb der Intensivstation (TEMODELTA)

1.1. Einführung.

Die Multidrug-Resistenz gegenüber gramnegativen Pathogenen hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen. Aufgrund der unzureichenden Entdeckung von Medikamenten, die auf neue Ziele wirken, hat sich die erneute Untersuchung älterer Verbindungen wie Temocillin, für die die Resistenz noch gering ist, als von großem therapeutischem Interesse erwiesen.

Wie bei allen β-Lactamen hängt die Wirksamkeit von Temocillin in erster Linie von dem Zeitintervall ab, in dem die Plasmakonzentration über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) des Antibiotikums gegenüber dem/den Zielorganismus(en) bleibt (Craig, 1998). Es ist allgemein anerkannt, dass die ungebundene Konzentration des Antibiotikums für mindestens 40 bis 70 % des Intervalls zwischen zwei aufeinanderfolgenden Verabreichungen über der MHK bleiben muss und bei schweren Infektionen bei Patienten, die auf Intensivstationen stationär behandelt werden, sogar 100 % erreichen sollte (MacGowan, 2011).

Temocillin (Negaban®), ein ß-Lactamase-resistentes Penicillin-Antibiotikum, wurde erstmals in den 1980er Jahren auf den Markt gebracht, dann aber aufgrund mangelnder Aktivität gegen Anaerobier, grampositive Bakterien und Pseudomonas aeruginosa aufgegeben (Livermore et al., 2006; Zykov et a., 2016). Die Stabilität von Temocillin gegenüber ß-Lactamasen (einschließlich klassischer und Extended-Spectrum-TEM, SHV, CTX-M-Enzyme und AmpC-ß-Lactamase) hat jedoch bei einer großen Anzahl von Fachleuten auf diesem Gebiet große Anerkennung gefunden (Balakrishnan et al., 2011; Livermore und Tulkens, 2009). Es ist zur intravenösen und intramuskulären Verabreichung in einer Dosis zwischen 1-2 g zweimal bis dreimal täglich zur Behandlung von bakteriellen Infektionen des Brustkorbs, der Lunge, der Niere, der Blase sowie bakterieller Infektionen des Blutkreislaufs zugelassen , Bauchinfektionen und Wundinfektionen (RCP Temocillin, 2014).

Studien, die an kritisch kranken Patienten durchgeführt wurden, zeigen erhebliche Schwankungen im Plasmaproteinspiegel und schnelle und unvorhersehbare Schwankungen der Nierenfunktion (Beumier et al., 2015; Goncalves-Pereira und Povoa, 2011; Roberts und Lipman, 2009). bekanntermaßen die Pharmakokinetik von β-Lactamen modulieren (Goncalves-Pereira und Povoa, 2011; Hayashi et al., 2013; Sime et al., 2012; Udy et al., 2012; Wong et al., 2013). Als Folge wird die ungebundene Konzentration von β-Lactamen mit hoher Proteinbindung (Schleibinger et al., 2015; Ulldemolins et al., 2011; Van Dalen et al., 1987; Wong et al., 2013) und renale Ausscheidung ( Carlier et al., 2013; Simon et al., 2006; Vandecasteele et al., 2015) wie Temocillin werden bei diesen Patienten deutlich modifiziert.

Die Pharmakokinetik von Gesamt- und ungebundenem Temocillin zusammen mit seiner Plasmaproteinbindung wurde kürzlich in klinischen Studien untersucht, die an gesunden Probanden und kritisch kranken Patienten durchgeführt wurden. Die ersten Ergebnisse zeigen, dass die Plasmaproteinbindung von Temaocillin in beiden Populationen konzentrationsabhängig war, aber bei gesunden Probanden viel wichtiger war als bei kritisch kranken Patienten), was zu einer niedrigeren ungebundenen Konzentration von Temocillin bei gesunden Probanden im Vergleich zu kritisch kranken Patienten führte.

Diese Studien wurden in zwei extremen Populationen durchgeführt, aber Temocillin wird häufiger bei Patienten angewendet, die keinen Krankenhausaufenthalt auf einer Intensivstation benötigen. Es wäre daher von großem Interesse, die Pharmakokinetik von Temocillin bei nicht kritisch kranken Patienten zu untersuchen, einschließlich seiner Proteinbindung, um abzuschätzen, ob das aktuelle Dosierungsschema optimal ist, um PK/PD-Ziele zu erreichen, die die Wirksamkeit vorhersagen.

1.2. Lernziele.

1.2.1. Hauptziele.

• Charakterisierung der Pharmakokinetik von Gesamt- und ungebundenem Temocillin unter Verwendung von populationspharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellen und Berechnung und Bewertung der Werte der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter (Gesamtclearance, Verteilungsvolumen, Eliminationskonstanten, Plasmagesamt- und ungebundene Maximal- und Minimalkonzentrationen) bei Krankenhauspatienten auf Regelpflegestationen.
• Vorschlag optimierter Dosierungsschemata für diese Population im Vergleich zu dem, was für Patienten vorgeschlagen werden könnte, die auf Intensivstationen stationär behandelt werden.

Sekundäre Ziele:

1.2.2. Sekundäre Ziele.

• Suche nach möglichen Korrelationen zwischen dem Plasmaproteinprofil und den Konzentrationen von ungebundenem Temocillin;
• Untersuchung des Einflusses der Menge und Art zirkulierender Plasmaproteine ​​auf die Konzentration von ungebundenem Temocillin.

1.3. Studiendesign.

Nicht randomisierte Kontrollstudie, prospektiv, offen, interventionell, monozentrisch, Populationspharmakokinetik und Pharmakodynamik.

1.4. Studienpopulation.

1.4.1. Berechnung der Stichprobengröße.

Da es sich um eine deskriptive pharmakokinetische Studie ohne formelle vordefinierte Hypothese handelt, wurde keine Berechnung der Populationsgröße durchgeführt. Basierend auf Literaturdaten und unserer eigenen Erfahrung sollten maximal 60 Patienten ausreichen, um aussagekräftige Schlussfolgerungen zu ziehen.

1.4.2. Studiengruppen und Anzahl der Patienten

Die untersuchte Population wird entsprechend ihrer Pathologie in 3 Gruppen eingeteilt

• Gruppe 1: 15 bis 30 Patienten mit komplizierter Harnwegsinfektion und Pyelonephritis mit oder ohne Bakteriämie.
• Gruppe 2: 15 bis 30 Patienten mit Infektionen der unteren Atemwege.
• Gruppe 3: 15 bis 30 Patienten mit abdominaler Infektion.

In einem ersten Schritt wird jede Gruppe einer gründlichen pharmakokinetischen Studie unterzogen. In einem zweiten Schritt werden wir die Pharmakokinetik aller gepoolten Daten untersuchen und die erhaltenen Ergebnisse einen Vergleich der Parameter ermöglichen.

1.4.3. Einschlusskriterien (siehe an anderer Stelle)

1.4.4. Ausschlusskriterien (siehe an anderer Stelle)

1.4.5. Studienabbruchgrund: auf eigenen Wunsch des Patienten; bei mangelnder Kooperation, Änderung der Medikation, Auftreten von unerwünschten Ereignissen oder anderen Einwänden gegen die Teilnahme an der Studie nach Meinung des Prüfarztes

1.5. Medikament studieren.

Temocillin (NEGABAN®) 2 g wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten 2- oder 3-mal täglich verabreicht. Der Arzt des Patienten entscheidet über die Dauer der Anwendung von Temocillin.

1.5.1. Hinweise.

Temocillin ist angezeigt zur Behandlung der im Protokoll genannten Infektionen.

1.5.2. Kontraindikationen.

Die Anwendung von Temocillin (NEGABAN®) ist kontraindiziert bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf Penicilline oder andere Beta-Lactam-Medikamente in der Vorgeschichte.

1.5.3. Nebenwirkungen: Durchfall, Schmerzen an der Injektionsstelle, gelegentlich Hautausschlag (urtikariell oder erythematös), Fieber, Arthralgie oder Myalgie, die sich manchmal mehr als 48 Stunden nach Behandlungsbeginn entwickeln, Angioödem und Anaphylaxie. Bei Patienten mit Nierenversagen wurden neurologische Störungen mit Krämpfen nach i.v. Injektion einer hohen Dosis Penicilline.

1.6. Studienprotokoll.

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und sofern die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind, werden die Probanden in die Studie aufgenommen. In dieser Studie wird nur das Behandlungsverfahren der Patienten des Krankenhauses berücksichtigt, in dem die Studie durchgeführt wird. Es werden nur Patienten akzeptiert, die die Einschlusskriterien bestätigen.

1.6.1. Lerntag.

1.6.1.1. Studientag 1.

Kontrolle (Blutentnahme vor der Dosierung)

1.6.1.2. Studientag 2.

Die Bestimmung der gesamten und ungebundenen Temocillin-Konzentrationen im Plasma wird nach intravenöser Verabreichung durchgeführt. Plasmaproben werden zu definierten Zeitpunkten vor der Dosisverabreichung und während bis zu 8 Stunden (bei einer Dosis von 2 g/8 h) oder bis zu 12 Stunden (bei einer Dosis von 2 g/12 h) entnommen.

1.6.1.3. Studientag 4.

Die Bestimmung der gesamten und ungebundenen Temocillin-Konzentrationen im Plasma wird nach intravenöser Verabreichung von 2 g Temocillin durchgeführt. Plasmaproben werden zu definierten Zeitpunkten vor der Dosisverabreichung und während bis zu 8 Stunden (bei einer Dosis von 2 g/8 h) oder bis zu 12 Stunden (bei einer Dosis von 2 g/12 h) entnommen.

1.7. Studiendauer.

Die erwartete Gesamtdauer der Studie (Rekrutierung) beträgt 24 Monate (oder mehr, wenn die Patientenrekrutierung langsam verläuft).

2. Methoden.

2.1. Anweisungen für den Probenahmezeitraum.

Die Blutentnahme wird über 8 oder 12 Stunden durchgeführt. Venöses Blut wird zu definierten Zeitpunkten vor und nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einer geeigneten antekubitalen Vene entnommen.

Die Zeitpunkte sind wie folgt: Wenn die Dosisverabreichung 2 g/8 h beträgt

• Tag 1: Kontrolle (vor Dosierung),
• Tag 2 und 4: T0 + 30 min, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments.
• T0: Zeit nach Infusionsende.

Die Zeitpunkte sind wie folgt: Wenn die Dosisverabreichung 2 g/12 h beträgt

• Tag 1: Kontrolle (vor der Dosierung)
• Tag 2 und 4: T0 + 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments.
• T0: Zeit nach Infusionsende.

2.2. Blutentnahmeröhrchen und Volumen.

• Blutentnahmeröhrchen: EDTA-Röhrchen (Plasma) ohne Kugel oder Gel
• Blutvolumen pro Röhrchen: 5 ml
• Gesamtblutvolumen nach Kinetik: 45 ml Die Blutproben werden unmittelbar nach der Entnahme auf Eis gelegt und anschließend zentrifugiert (2000 g, 10 Minuten, 4 °C). Das resultierende Plasma wird aliquotiert und bis zur Analyse bei -80 °C eingefroren.

Sammlung von Bakterienstämmen des Patienten Alle in den biologischen Proben jedes Patienten identifizierten Bakterienstämme werden konserviert

2.3 und 2.4: Flussdiagramme (auf Anfrage erhältlich).

2.5. Quantifizierung von Gesamt- und ungebundenem Temocillin.

Die Konzentrationen von Gesamt- und ungebundenem Temocillin in Plasmaproben werden mithilfe einer validierten Methode der Flüssigkeitschromatographie – Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) quantifiziert (Ngougni Pokem et al., 2015).

Zur Bestimmung der Gesamt-Temocillin-Konzentration wird der Assay nach Plasmaproteinfällung mit Methanol durchgeführt. Ungebundene Konzentrationen werden nach Ultrazentrifugation der Proben mit dem Amicon-Filter Ultra-15-Gerät bestimmt; NMWL 30K; Merck Millipore Ltd) TMO.

2.6. Demografische und Labordaten.

Folgende Laboruntersuchungen werden erhoben

• Alter,
• Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI),
• Berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
• Gesamtprotein- und Albuminspiegel

2.7. Beschriftung.

2.7.1. Patientenidentifikation.

Jeder eingeschriebene Patient wird durch den Anfangsbuchstaben des Vornamens und den Anfangsbuchstaben des Nachnamens identifiziert. Die Patientennummern 01 - 60 werden fortlaufend verwendet.

2.7.2. Probenidentifikation.

Jede Probe wird eindeutig und eindeutig mit einem lagertemperaturbeständigen Etikett gekennzeichnet, das folgende Angaben enthält:

• Art der Infektion
• Patientennummer
• Geplante Probenahmezeit (hh:min)

2.8. Statistische und pharmakokinetische Datenanalyse.

Die statistische Analyse wird mit im Handel erhältlicher Software (JMP Pro und Graph Pad Prism) durchgeführt. Primäre pharmakokinetische Ergebnisvariablen (Fläche unter der Kurve [AUC], Verteilungsvolumen [Vd], Gesamtclearance [Cl]) und maximale und minimale Konzentration [Cmax, Cmin] werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) angegeben Normalverteilung der Daten oder als Mediane und Interquartilsabstand, wenn die Daten nicht normalverteilt sind. Die Normalverteilung der Daten wird mittels Boxplots, Q-Q-Plots bewertet. Diagramme, die die Konzentrations-Zeit-Profile von Gesamt- und ungebundenem Temocillin zeigen, werden präsentiert.

2.9. Populationspharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse.

2.9.1. Modellbau.

Das populationspharmakokinetische und pharmakodynamische Modell (Pop-PK/PD) der Plasmagesamtkonzentrationen und ungebundenen Konzentrationen von Temocillin wird analysiert und durch Bayes'sche Algorithmen unter Verwendung nicht kommerziell erhältlicher Softwareprogramme (Pmetrics Software Version 1.4.1; LAPKB, Los Angeles, CA, USA.), angetrieben durch die vorhergesagte Plasmagesamt- und ungebundene Konzentration.

Pharmakokinetische Ein-, Zwei- und Drei-Kompartiment-Modelle werden an den pharmakokinetischen Datensatz von Plasma-Temocillin angepasst. Das Modell, das die Daten am besten beschreibt, wird ausgewählt, um das pharmakokinetische Modell der Konzentration von ungebundenem Temocillin im Plasma zu steuern.