CV301 kombineret med PD-1/L1 blokade hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk urinblærekræft

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på datoen for ICF-signatur med evnen til at overholde protokollen.

2. Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden (T4b, enhver N; eller enhver T, N 2-3) eller metastatisk (M1, Stage IV; eller metastatisk tilbagefald efter lokoregional behandling) UC (inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære, urinrør)

   1. Patienter med blandede histologier skulle have et dominerende overgangscellemønster.
   2. Lokalt fremskreden blærekræft, der var inoperabel på baggrund af involvering af bækkensidevæggen eller tilstødende indvolde (klinisk stadium T4b) eller omfangsrig nodal metastase (N2-N3).
3. Forventet levetid ≥ 12 uger.
4. Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan ikke tælles som mållæsioner, medmindre der er påvist progression i læsionen siden strålebehandling, og ingen andre læsioner er tilgængelige for udvælgelse som mållæsioner.
5. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion.
6. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 %) om året], når det anvendes konsekvent og korrekt) og at fortsætte med at bruge det i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

7. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (foretrukket blokke) eller 10-15 ufarvede objektglas med tilhørende patologirapport.

   For kohorte 1:

8. Ubehandlet med kemoterapi

9. Har mindst én af følgende:

   1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på 2.
   2. Glomerulær filtrationshastighed beregnet som kreatininclearance (Cockroft-Gault formel) på ≥20 ml/min og mindre end 60 ml/min.
   3. Høretab eller neuropati af enhver årsag Almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) Grad ≥2

   For kohorte 2:

10. Sygdomsprogression under eller efter behandling med mindst ét ​​platinholdigt regime (f.eks. GC, MVAC, CarboGem, carboplatin-paclitaxel) for inoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk urothelialt karcinom eller sygdomstilbagefald, som defineret ved:

    1. Regime er defineret som patienter, der modtager mindst én cyklus af et platinholdigt regime med responsvurdering. Patienter, der modtog én cyklus af et platinholdigt regime, men som er afbrudt på grund af toksicitet, er også kvalificerede.
    2. Patienter, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi og udviklet sig inden for 12 måneders behandling med et platinholdigt adjuverende/neoadjuverende regime, betragtes som andenlinjespatienter.
11. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus på < 2
12. Beregnet kreatininclearance (Cockroft-Gault formel) på ≥20 ml/min.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver godkendt anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, inden for 3 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandling; følgende undtagelser er tilladt:

   1. Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser eller bløddelslæsioner uden mål, afsluttet >7 dage før baseline-billeddannelse.
   2. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler.
2. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før screening, givet at alle bivirkninger relateret til tidligere behandling er forsvundet til baseline eller grad 1.
3. Aktive centralnervesystem (CNS) metastaser som bestemt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering under screening og forudgående røntgenundersøgelser eller Leptomeningeal sygdom.

4. Ukontrolleret tumorrelateret smerte:

   1. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal være på et stabilt regime ved start af forsøget.
   2. Symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement) bør behandles før indtræden i forsøget.
   3. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression), kan overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

   en. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

6. Ukontrolleret hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium >ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab:

   1. Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forebygge skelethændelser, og som ikke har haft en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.
   2. Patienter, der modtager denosumab før tilmelding, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet, mens de er i forsøget.
7. Andre maligniteter end urothelialt karcinom inden for 3 år før dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastasering eller død behandlet med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt og ingen hensigt om yderligere behandling eller tilfældig prostatacancer (T1/T2b, Gleason-score ≤7 under aktiv overvågning og behandlingsnaiv).
8. Gravide og ammende kvinder.
9. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner eller aminoglykosid-antibiotika eller ægprodukter, poxvirus-baserede vaccinationer eller okse- eller kvægkød.
10. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

11. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjogrens syndrom,-B, Guarreins syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

    1. Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til dette forsøg.
    2. Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede til dette forsøg.
    3. Patienter med anamnese med vitiligo og kontrolleret psoriasis er kvalificerede til forsøget.

12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet

    en. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

13. Positiv test for humant immundefektvirus (HIV).

14. Patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV; kronisk eller akut, defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitis C-virus (HCV)

    1. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HbsAg, negativ polymerasekædereaktion (PCR) for HBV) er kvalificerede. HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) PCR skal opnås hos disse patienter før dag 1.
    2. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding.
15. Aktiv tuberkulose.
16. Tegn eller symptomer klinisk signifikant på infektion inden for 2 uger før dag 1.

17. Modtog terapeutiske orale eller intravenøse (IV) antibiotika inden for 1 uge før dag 1

    en. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.

18. Betydelig kardiovaskulær sygdom, som omfatter, men ikke er begrænset til, New York Heart Association (NYHA) hjertesvigt klasse II eller højere, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina.

    en. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % på et stabilt medicinsk regime, der var optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant, er kvalificerede .

19. Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure i løbet af forsøget.
20. Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation.

21. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine ville være påkrævet under forsøget

    en. Influenzavaccination må kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter kan ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før dag 1 eller på noget tidspunkt under forsøget.

22. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerede brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kunne påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
23. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
24. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til IFN'er, interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der var kortest, før dag 1.

25. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før det forventede behov for dag 1, eller systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget

    en. Patienter, som får akut, lavdosis, systemisk kortikosteroidmedicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) eller til forebyggelse af overfølsomhedsreaktioner over for kontrastmidler, kan inkluderes i forsøget.

26. Brugen af ​​inhalerede, nasale, oftalmiske, intraartikulære, aurikulære eller topiske kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. Fludrocortison ved binyrebarkinsufficiens) er tilladt.