CV301 v kombinaci s blokádou PD-1/L1 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let k datu podpisu ICF se schopností vyhovět protokolu.

2. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaná lokálně pokročilá (T4b, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N 2-3) nebo metastatický (M1, stadium IV; nebo metastatická recidiva po lokoregionální léčbě) UC (včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře, močové trubice)

   1. Pacienti se smíšenou histologií museli mít dominantní přechodný buněčný vzor.
   2. Lokálně pokročilý karcinom močového měchýře, který byl inoperabilní na podkladě postižení pánevní bočnice nebo přilehlých vnitřností (klinické stadium T4b) nebo objemné uzlové metastázy (N2-N3).
3. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
4. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze nelze považovat za cílové léze, pokud nebyla prokázána progrese léze od radioterapie a žádné jiné léze nejsou dostupné pro výběr jako cílové léze.
5. Prokázat adekvátní funkci orgánů.
6. Pro pacientky ve fertilním věku a pacienty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) k použití vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

7. Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (výhodně bloky) nebo 10-15 nebarvených sklíčkách s přidruženou patologickou zprávou.

   Pro kohortu 1:

8. Neléčená chemoterapií

9. Mít alespoň jednu z následujících možností:

   1. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2.
   2. Glomerulární filtrace vypočtená jako clearance kreatininu (Cockroft-Gaultův vzorec) ≥20 ml/min a méně než 60 ml/min
   3. Ztráta sluchu nebo neuropatie jakékoli příčiny Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň ≥2

   Pro kohortu 2:

10. Progrese onemocnění během nebo po léčbě alespoň jedním režimem obsahujícím platinu (např. GC, MVAC, CarboGem, karboplatina-paklitaxel) pro neoperabilní lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom nebo recidivu onemocnění, jak je definováno:

    1. Režim je definován jako pacienti, kteří dostávají alespoň jeden cyklus režimu obsahujícího platinu s hodnocením odpovědi. Pacienti, kteří podstoupili jeden cyklus režimu obsahujícího platinu, ale léčbu přerušili z důvodu toxicity, jsou také vhodní.
    2. Za pacientky druhé linie jsou považovány pacientky, které byly předtím léčeny adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií a progredovaly během 12 měsíců léčby adjuvantním/neoadjuvantním režimem obsahujícím platinu.
11. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 2
12. Vypočtená clearance kreatininu (Cockroft-Gaultův vzorec) ≥20 ml/min

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli schválená protinádorová léčba, včetně chemoterapie, během 3 týdnů před zahájením zkušební léčby; jsou povoleny následující výjimky:

   1. Paliativní radioterapie pro kostní metastázy nebo necílové léze měkkých tkání dokončená > 7 dní před základním zobrazením.
   2. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce.
2. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem během 28 dnů před screeningem za předpokladu, že všechny AE související s předchozí léčbou vymizely na výchozí hodnotu nebo stupeň 1.
3. Aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) stanovené pomocí počítačové tomografie (CT) nebo hodnocení magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického hodnocení nebo leptomeningeálního onemocnění.

4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem:

   1. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
   2. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující nervové impingement) by měly být léčeny před vstupem do studie.
   3. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by mohly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.

5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

   A. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.

6. Nekontrolovaná hyperkalcémie (>1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující užívání bisfosfonátové terapie nebo denosumabu:

   1. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří neměli v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii.
   2. Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, musí být ochotni a způsobilí místo toho během studie dostávat bisfosfonáty.
7. Malignity jiné než uroteliální karcinom během 3 let před 1. dnem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a bez záměru k další léčbě nebo náhodný karcinom prostaty (T1/T2b, Gleasonovo skóre ≤7 podstupující aktivní dohled a bez léčby).
8. Těhotné a kojící ženy.
9. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny nebo aminoglykosidová antibiotika nebo vaječné produkty, očkování na bázi virů neštovic nebo hovězí nebo hovězí maso.
10. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.

11. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

    1. Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
    2. Do této studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilní dávce inzulínového režimu.
    3. Do studie jsou vhodní pacienti s vitiligem a kontrolovanou psoriázou v anamnéze.

12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku

    A. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

13. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV).

14. Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV; chronická nebo akutní, definovaná jako pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo virem hepatitidy C (HCV)

    1. Vhodné jsou pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HbsAg, negativní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro HBV). U těchto pacientů je nutné před 1. dnem získat PCR deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV.
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je před zařazením negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
15. Aktivní tuberkulóza.
16. Známky nebo příznaky klinicky významné infekce během 2 týdnů před 1. dnem.

17. Dostal(a) terapeutická perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 1 týdne před 1. dnem

    A. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

18. Významné kardiovaskulární onemocnění, které mimo jiné zahrnuje srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní anginu pectoris.

    A. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % na stabilním léčebném režimu, který byl optimalizován podle názoru ošetřujícího lékaře, případně po konzultaci s kardiologem .

19. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
20. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.

21. Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. dnem nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována

    A. Očkování proti chřipce lze provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nemohou dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před 1. dnem nebo kdykoli během studie.

22. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikoval použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
23. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
24. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na IFN, interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co bylo kratší, před 1. dnem.

25. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před 1. dnem nebo předpokládanou potřebou systémové imunosupresivní léky během studie

    A. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávají akutní, nízké dávky, systémové kortikosteroidy (např. jednorázovou dávku dexamethasonu proti nevolnosti) nebo pro prevenci hypersenzitivních reakcí na kontrastní látky.

26. Použití inhalačních, nazálních, očních, intraartikulárních, ušních nebo topických kortikosteroidů, fyziologických substitučních dávek glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např. Fludrokortison pro adrenální insuficienci) je povolen.