CV301 联合 PD-1/L1 阻断剂治疗局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌患者

纳入标准：

1. 在 ICF 签名之日年龄≥ 18 岁，有能力遵守协议。

2. 组织学或细胞学记录的局部晚期（T4b，任何 N；或任何 T，N 2-3）或转移性（M1，IV 期；或局部区域治疗后转移复发）UC（包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道）

   1. 具有混合组织学的患者需要具有显性移行细胞模式。
   2. 基于盆腔侧壁或邻近内脏受累（临床分期 T4b）或大块淋巴结转移（N2-N3）而不能手术的局部晚期膀胱癌。
3. 预期寿命≥12周。
4. RECIST v1.1 定义的可测量疾病。 先前受过照射的病灶不能算作靶病灶，除非自放疗以来病灶已证明有进展，并且没有其他病灶可供选择作为靶病灶。
5. 展示足够的器官功能。
6. 对于有生育能力的女性患者和有生育能力伴侣的男性患者，（患者和/或伴侣）同意使用高效的避孕方法（即失败率低 [< 1%每年]当持续和正确使用时）并在最后一剂 atezolizumab 后继续使用 5 个月。

7. 代表性的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本，石蜡块（首选块）或 10-15 个未染色的载玻片，以及相关的病理报告。

   对于队列 1：

8. 未经化疗

9. 至少具备以下一项：

   1. ECOG（东部肿瘤合作组）表现状态 2。
   2. 肾小球滤过率计算为肌酐清除率（Cockroft-Gault 公式）≥20 mL/min 且小于 60 mL/min
   3. 任何原因引起的听力损失或神经病不良事件通用术语标准 (CTCAE) ≥ 2 级

   对于队列 2：

10. 在使用至少一种含铂方案（例如 GC、MVAC、CarboGem、卡铂-紫杉醇）治疗不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌或疾病复发期间或之后出现疾病进展，定义如下：

    1. 方案定义为患者接受至少一个周期的含铂方案并进行反应评估。 接受一个周期的含铂方案但因毒性而中止的患者也符合条件。
    2. 既往接受过辅助/新辅助化疗并在含铂辅助/新辅助方案治疗后 12 个月内发生疾病进展的患者被视为二线患者。
11. ECOG（东部肿瘤合作组）表现状态 < 2
12. 计算的肌酐清除率（Cockroft-Gault 公式）≥20 mL/min

排除标准：

1. 在试验治疗开始前 3 周内接受任何经批准的抗癌治疗，包括化疗；允许以下例外情况：

   1. 骨转移或非目标软组织病变的姑息性放疗在基线成像前 7 天以上完成。
   2. 激素替代疗法或口服避孕药。
2. 鉴于与先前治疗相关的所有 AE 已解决至基线或 1 级，在筛选前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床试验。
3. 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移，如在筛查和之前的影像学评估或软脑膜疾病期间通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 评估确定的。

4. 不受控制的肿瘤相关疼痛：

   1. 需要止痛药的患者在进入试验时必须采用稳定的治疗方案。
   2. 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在进入试验前进行治疗。
   3. 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适的话，可以在入组前考虑进行局部区域治疗。

5. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

   A。允许留置导管（例如 PleurX）的患者。

6. 不受控制的高钙血症（>1.5 mmol/L 离子钙或 Ca >12 mg/dL 或校正血清钙 >ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或狄诺塞麦的症状性高钙血症：

   1. 正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有临床显着高钙血症病史的患者符合条件。
   2. 在入组前接受狄诺塞麦治疗的患者必须愿意并有资格在试验期间接受双膦酸盐替代治疗。
7. 第 1 天前 3 年内除尿路上皮癌以外的恶性肿瘤，但转移或死亡风险可忽略不计并获得预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、或导管原位癌以治愈为目的进行手术治疗）或局限性前列腺癌以治愈为目的进行治疗但无进一步治疗的意图或偶发前列腺癌（T1/T2b，格里森评分≤7，正在进行主动监测和未接受过治疗）。
8. 孕妇和哺乳期妇女。
9. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白、氨基糖苷类抗生素或蛋制品、基于痘病毒的疫苗接种或牛肉或牛肉有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
10. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或过敏。

11. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

    1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者有资格参加该试验。
    2. 接受稳定剂量胰岛素治疗的 I 型糖尿病患者有资格参加该试验。
    3. 有白癜风病史且银屑病得到控制的患者有资格参加该试验。

12. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据

    A。允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

13. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性。

14. 患有活动性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性，定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎病毒 (HCV) 的患者

    1. 既往感染 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HbsAg，HBV 聚合酶链反应 (PCR) 阴性）的患者符合条件。 必须在第 1 天之前对这些患者进行 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) PCR。
    2. 只有在入组前聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
15. 活动性肺结核。
16. 第 1 天前 2 周内出现具有临床意义的感染体征或症状。

17. 第 1 天前 1 周内接受治疗性口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗

    A。接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。

18. 重大心血管疾病，包括但不限于纽约心脏协会 (NYHA) 心力衰竭 II 级或更高级别、前 3 个月内的心肌梗死、不稳定心律失常、不稳定心绞痛。

    A。患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 50% 的患者符合治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案，并在适当时咨询心脏病专家，符合条件.

19. 除了在第 1 天之前的 28 天内进行诊断或在试验过程中预期需要进行大手术之外的大手术。
20. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。

21. 在第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在试验期间需要这种减毒活疫苗

    A。流感疫苗只能在流感季节（大约 10 月至 3 月）接种。 患者不能在第 1 天之前的 4 周内或试验期间的任何时间接受活的减毒流感疫苗（例如，FluMist®）。

22. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑禁忌使用研究药物或可能影响结果解释或使患者处于治疗并发症高风险的疾病或病症.
23. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
24. 在第 1 天之前，在 6 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素、白细胞介素 [IL]-2）进行治疗。

25. 在第 1 天前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）进行治疗，或预期需要试验期间的全身免疫抑制药物

    A。接受急性、低剂量、全身性皮质类固醇药物（例如，一次性剂量的地塞米松治疗恶心）或预防对造影剂的超敏反应的患者可以参加试验。

26. 使用吸入、鼻、眼、关节内、耳或局部皮质类固醇、生理替代剂量的糖皮质激素（即用于肾上腺功能不全）和盐皮质激素（例如 允许使用氟氢可的松治疗肾上腺功能不全）。