Synergetisk B-celle immunmodulation i SLE - 2. undersøgelse. (SynBioSe-2)
Et randomiseret forsøg for at undersøge nulstillingen af humoral autoimmunitet ved at kombinere Belimumab med Rituximab ved svær systemisk lupus erythematosus
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Begrundelse:
SynBioSe-1-studiet er det første studie, der udtømmende beskriver de kliniske og immunologiske virkninger af at kombinere rituximab (RTX) og belimumab (BLM) hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE). Fra det banebrydende SynBioSe-1-studie har vi lært, at det var sikkert og veltolereret at kombinere RTX+BLM med vigtige kliniske responser. Immunologisk observerede vi uventet, at langvarig B-celle-udtømning ikke blev opnået på grund af migration af modne B-celler udløst af udtømning af BAFF-serumniveauer. Sidstnævnte observation stod i modsætning til undersøgelsens nulhypotese om, at kombinationsbehandling ville føre til langvarig udtømning af B-celler. Det modsatte blev påvist, nemlig den relative tidlige recirkulation af modne B-celler. Som sådan har de immunologiske og kliniske erfaringer fra SynBioSe-1-studiet i forbindelse med akkumulering af data fra flere store undersøgelser af kombinations B-celle-målrettet behandling ført til den postulering, at start af behandling med RTX+BLM ville resultere i en forbedret B-celle målretningsstrategi, især på vævsresident autoreaktive B-celler, forbundet med forbedret langsigtet klinisk sygdomsforbedring. Derfor er nærværende SynBioSe-2-studie designet til yderligere at undersøge den langsigtede kliniske og immunologiske effektivitet af kombinations B-celle-målretning ved at starte behandling med belimumab efterfulgt af rituximab.
Mål:
Det primære formål er at vurdere, om kombinationsbehandling BLM+RTX vil føre til reduceret behandlingssvigt og forbedring af pivotale, SLE-specifikke autoimmune fænomener sammenlignet med SLE-patienter behandlet med standardbehandling.
Studere design:
et multicenter, randomiseret, kontrolleret, åbent studie
Undersøgelsespopulation:
SLE-patienter med en alvorlig opblussen med større organinvolvering eller vedvarende høj sygdomsaktivitet trods konventionel behandling
Intervention:
Ud over standardbehandling vil SLE-patienter modtage selvadministrerede, subkutane injektioner af belimumab hver uge i hele undersøgelsesperioden og 2 infusioner af rituximab 1000 mg på dag 28 (uge 4) og dag 42 (uge 6).
Hovedundersøgelsesparametre:
Den primære kliniske effektparameter er antallet af behandlingssvigt i løbet af den 2-årige undersøgelsesperiode. Sekundære endepunkter er kliniske og ikke-biased immunologiske effekter af behandlingen opsummeret som følger: reduktion af sygdomsrelevante autoantistoffer, især anti-dsDNA autoantistofproduktion efter 28 uger, total nyreresponsrate ved 28 uger, regression af immunkompleksmedieret overdreven neutrofil dannelse af ekstracellulære fælder (NET) efter 28 uger; vedvarende, langvarig udtømning af B-celler i 104 uger; vedvarende reduktion af relevante anti-nukleære autoantistoffer, herunder serokonversion i løbet af 104 uger; og vedvarende regression af immunkompleksmedieret overdreven neutrofil ekstracellulære fælder (NET) dannelse i løbet af 104 uger. Derudover vil undersøgelsen udføre sikkerheds- og toksicitetsovervågning i henhold til Common toxicity Criteria (CTC) udviklet af National Cancer Institute (NCI) med brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) og evaluere reduktionen af samtidig immunsuppression og antallet af moderate og svære opblussen under undersøgelsesopfølgning.
Studievarighed: 104 uger.
Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse og potentielle fordele:
Studiet vil omfatte SLE-patienter med en alvorlig opblussen, der nødvendiggør remissionsinduktionsbehandling med intensiv immunsuppression. Brugen af belimumab efterfulgt af rituximab kan forbedre sygdomsaktiviteten endnu mere end konventionel behandling på kort sigt og bidrage til en vellykket nedtrapning af samtidig immunsuppressiv behandling. Sidstnævnte vil muligvis føre til reduktion af infektiøse komplikationer sammenlignet med konventionel behandling. Risiciene er overvejende relateret til bivirkningsprofilen af rituximab og belimumab og infektiøse komplikationer af langvarig B-celleudtømning.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Groningen, Holland, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
-
Leiden, Holland, 2333 ZC
- Leiden University Medical Center
-
Nijmegen, Holland, 6525 GA
- Radboud University Medical Center
-
The Hague, Holland, 2545 AA
- HagaZiekenhuis
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Har en klinisk diagnose af SLE i henhold til SLICC-kriterierne 2012
Alvorlig, aktiv SLE-sygdom defineret som en situation, hvor 1 eller flere af følgende kriterier er opfyldt:
- SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index) med 12 eller flere point
- Ny eller værre SLE-relateret aktivitet af større organer, dvs.: CNS-SLE (inklusive NPSLE), vaskulitis, nefritis, pericarditis og/eller myocarditis, myositis, trombocytopeni < 60, hæmolytisk anæmi < 4,4 mmol/L (=7,0 g/dL )
- høj sygdomsaktivitet, der kræver eller berettiger induktionsbehandling ved at skifte til eller øge dosis af oralt mycophenolat
- Ny, vedvarende eller progressiv sygdomsaktivitet på trods af brugen af konventionel vedligeholdelsesimmunsuppressiv behandling (f. mycophenolat eller azathioprin)
Positiv for relevante SLE-specifikke autoantistoffer defineret som en situation, hvor 1 eller flere af følgende kriterier er opfyldt:
ANA seropositivitet, som defineret ved en positiv ANA-titer ≥ 1:80, før og ved screening:
- Positive testresultater fra 2 uafhængige tidspunkter inden for undersøgelsesscreeningsperioden; ELLER
- Et positivt historisk testresultat og 1 positivt resultat i løbet af screeningsperioden. Historisk dokumentation for en positiv test af ANA (f.eks. ANA ved HEp-2-titer, ANA ved ELISA) skal indeholde datoen for testen.
Anti-DNA-seropositivitet, som defineret af et positivt anti-dsDNA-serumantistof ≥ 30 IE/mL, før og ved screening:
- Positive testresultater fra 2 uafhængige tidspunkter inden for undersøgelsesscreeningsperioden.
- Et positivt historisk testresultat og 1 positivt resultat i løbet af screeningsperioden. Historisk dokumentation for en positiv test af anti-dsDNA (f.eks. anti-dsDNA ved Farr-assay eller ELISA) skal omfatte datoen for testen.
Kvindelige forsøgspersoner er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis hun er:
- Ikke gravid eller ammende
- Af ikke-fertilitetspotentiale (dvs. efter hysterektomi, postmenopausal, bilateral ovariektomi eller dokumenteret bilateral tubal ligering eller anden permanent kvindelig steriliseringsprocedure)
- er enige om ikke at blive gravid (hvis kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder) og derfor skal være seksuelt inaktive ved afholdenhed eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 %.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv graviditet, som bevist ved en positiv urin beta-HCG test eller en positiv serum beta-HCG
- Signifikant hypogammaglobulinæmi (IgG < 4,0 g/L) eller en IgA-mangel (IgA < 0,1 g/L)
- Immunisering med levende vaccine 1 måned før screening
Aktiv infektion på tidspunktet for screening, som følger:
- Hospitalsindlæggelse for behandling af infektion inden for de foregående 60 dage på dag 0 af undersøgelsen
- Brug af parenterale (intravenøse eller intramuskulære) antibiotika (herunder antibakterielle, antivirale, anti-svampe eller antiparasitære midler) inden for de foregående 60 dage af dag 0 i undersøgelsen
- Serologiske tegn på viral hepatitis defineret som: patienter positive for HbsAg-test eller HBcAb eller et positivt hepatitis C-antistof, der ikke er behandlet med antiviral medicin
- Få en historisk positiv HIV-test eller test positiv ved screening for HIV
- Har en historie med primær immundefekt
- Har et neutrofiltal på < 1,5x10E9/L
- Har en betydelig infektionshistorie, der efter investigatorens mening ville gøre kandidaten uegnet til undersøgelsen
- Har en historie med en anafylaktisk reaktion på parenteral administration af kontrastmidler, humane eller murine proteiner eller monoklonale antistoffer
- Har nogen anden klinisk signifikant unormal laboratorieværdi efter investigators mening
- Har aktuelle stoffer eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for 365 dage før dag 0 af undersøgelsen
- Har en aktiv malign neoplasma eller en i historien fra de sidste 5 år, undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden behandlet kun med lokal resektion eller carcinom in situ i livmoderhalsen behandlet lokalt og uden tegn på metastatisk sygdom i 3 flere år
- Har tegn på alvorlig selvmordsrisiko, herunder enhver historie med selvmordsadfærd inden for de sidste 6 måneder og/eller selvmordstanker inden for de sidste 2 måneder, eller som efter efterforskerens mening udgør en betydelig selvmordsrisiko
- Har nogen anden klinisk signifikant unormal laboratorieværdi, enhver interkurrent betydelig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, som efter investigatorens mening ville gøre kandidaten uegnet til undersøgelsen
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: BLM+RTX behandlingsarm
Intervention 1 Belimumab-injektion: subkutane ugentlige injektioner med 200 mg belimumab (BML) i hele undersøgelsesperioden på to år. Intervention 2 Rituximab-infusion: To intravenøse infusioner af 1000 mg rituximab (RTX) i uge 4 og uge 6 efter starten af belimumab. Intervention 3: Standardbehandling: induktionsterapi med tre intravenøse infusioner methylprednisolon på 1000 mg (eller 500 mg, hvis vægten er under 60 kg), oral prednisolon 60 mg med et hurtigt nedtrapningsskema for at nå 5 mg på 10 uger og mycofenolatmofetil startdosis to gange dagligt med maksimalt 500 mg. dosis på 2000mg to gange dagligt afhængig af tolerance og area under curve (AUC) sigtet på 60mg*time/L. |
Ugentlig injektion af belimumab før to infusioner af rituximab med fortsættelse af belimumab som vedligeholdelsesbehandling
Andre navne:
|
|
Ingen indgriben: Standard of Care behandlingsarm
Intervention 1: Standardbehandling: induktionsterapi med tre intravenøse infusioner methylprednisolon på 1000 mg (eller 500 mg, hvis vægten er under 60 kg), oral prednisolon 60 mg med et hurtigt nedtrapningsskema for at nå 5 mg på 10 uger og mycofenolatmofetil startdosis to gange dagligt med maksimalt 500 mg. dosis på 2000mg to gange dagligt afhængig af tolerance og area under curve (AUC) sigtet på 60mg*time/L. Valgfri intervention: (hvis patienter blusser op eller ikke reagerer på mycofenolatmofetil + prednisolon): To intravenøse infusioner af 1000 mg rituximab i uge 4 og uge 6 efter start af belimumab. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Behandlingsfejlrate
Tidsramme: 2 år
|
Behandlingssvigtfrekvensen vil blive målt ved 104 uger i begge behandlingsarme med den hypotese, at lavere behandlingssvigtrate vil blive opnået i RTX+BLM-armen.
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring af sygdomsrelevante autoantistoffer til stede ved baseline, især anti-dsDNA
Tidsramme: 28 uger
|
Alle sygdomsrelevante autoantistoffer vil blive målt efter 28 uger og sammenlignet med baseline med den hypotese, at en bedre reduktion vil blive opnået i RTX+BLM-armen.
|
28 uger
|
|
Vedvarende ændring af autoantistofproduktion
Tidsramme: 2 år
|
Den vedvarende reduktion af patogene autoantistoffer, især anti-dsDNA autoantistoffer
|
2 år
|
|
Serokonvertering af sygdomsrelevante autoantistoffer
Tidsramme: 2 år
|
Serokonvertering af patogene autoantistoffer, især anti-dsDNA autoantistoffer
|
2 år
|
|
Ændring af hukommelses B-celle tal
Tidsramme: 28 uger
|
Påvisningen af (autoreaktive) hukommelses-B-celler ved standardiseret flowcytometri og i B-cellekulturassays
|
28 uger
|
|
Vedvarende ændring af hukommelses B-celle tal
Tidsramme: 2 år
|
Påvisningen af (autoreaktive) hukommelses-B-celler ved standardiseret flowcytometri og i B-cellekulturassays
|
2 år
|
|
Ændring af immunkompleksmedieret overdreven neutrofil ekstracellulære fælder (NET) dannelse
Tidsramme: 28 uger
|
Kvantificeringen af ex vivo NET-induktion med en 3-dimensionel, konfokal mikroskopiteknik
|
28 uger
|
|
Vedvarende ændring af immunkompleksmedieret overdreven neutrofil ekstracellulære fælder (NET) dannelse
Tidsramme: 2 år
|
Kvantificeringen af ex vivo NET-induktion med en 3-dimensionel, konfokal mikroskopiteknik
|
2 år
|
|
Evaluering af nyreresponsen
Tidsramme: 2 år
|
Antallet af delvise og komplette nyreresponsere i tilfælde af lupus nefritis
|
2 år
|
|
Evaluering af det kliniske respons ved SLEDAI
Tidsramme: 2 år
|
Patienterne vil blive overvåget på hyppige tidspunkter af The Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), med en minimumscore på 0 og en maksimal score på 105, med en højere score, der indikerer en højere sygdomsaktivitet
|
2 år
|
|
Evaluering af den kliniske respons ved SLICC
Tidsramme: 2 år
|
SLICC-skadescore (System Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus) vil blive vurderet ved baseline, et år og to år, med en minimumsscore på 0 og en maksimal score på 47, med en højere score indikerer mere skade
|
2 år
|
|
Evaluering af den kliniske respons ved QoL-spørgeskemaer
Tidsramme: 2 år
|
QoL-spørgeskemaer vil blive vurderet på flere tidspunkter af SF-36 (ShortForm-36) spørgeskemaet, med en minimumscore på 0 og en maksimal score på 100, med en højere score, der indikerer en højere livskvalitet
|
2 år
|
|
Evaluering af det kliniske respons ved mængden af moderate og svære opblussen.
Tidsramme: 2 år
|
Patienter vil blive overvåget på hyppige tidspunkter
|
2 år
|
|
Evaluering af det kliniske respons ved evnen til at reducere samtidig immunsuppression uden opblussen
Tidsramme: 2 år
|
Patienter vil blive overvåget på hyppige tidspunkter
|
2 år
|
|
Forekomst af behandlings-opståede bivirkninger [Sikkerhed og Tolerabilitet]
Tidsramme: 2 år
|
Patienter vil blive overvåget på hyppige tidspunkter
|
2 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Dr. Y.K.O. Teng, MD, PhD, Leiden University Medical Center
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- NL65720.058.18
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .