Synergetische B-Zell-Immunmodulation bei SLE – 2. Studie. (SynBioSe-2)
Eine randomisierte Studie zur Untersuchung des Reset der humoralen Autoimmunität durch die Kombination von Belimumab mit Rituximab bei schwerem systemischem Lupus erythematodes
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Begründung:
Die SynBioSe-1-Studie ist die erste Studie, die die klinischen und immunologischen Wirkungen der Kombination von Rituximab (RTX) und Belimumab (BLM) bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) umfassend beschreibt. Aus der bahnbrechenden SynBioSe-1-Studie haben wir gelernt, dass die Kombination von RTX und BLM sicher und gut verträglich war und wichtige klinische Reaktionen zeigte. Immunologisch haben wir unerwarteterweise beobachtet, dass eine langfristige B-Zell-Depletion aufgrund der Migration reifer B-Zellen, ausgelöst durch die Depletion der BAFF-Serumspiegel, nicht erreicht wurde. Letztere Beobachtung stand im Gegensatz zu der Nullhypothese der Studie, dass eine Kombinationstherapie zu einer langfristigen B-Zell-Depletion führen würde. Das Gegenteil wurde gezeigt, nämlich die relativ frühe Rezirkulation reifer B-Zellen. Daher haben die immunologischen und klinischen Lehren aus der SynBioSe-1-Studie in Verbindung mit gesammelten Daten aus mehreren großen Studien zur zielgerichteten Kombinationsbehandlung von B-Zellen zu der Annahme geführt, dass der Beginn einer Behandlung mit RTX + BLM zu einer Verbesserung der B-Zellen führen würde Targeting-Strategie, insbesondere auf geweberesidente autoreaktive B-Zellen, die mit einer verbesserten langfristigen Linderung der klinischen Erkrankung verbunden sind. Daher soll die vorliegende SynBioSe-2-Studie die langfristige klinische und immunologische Wirksamkeit des kombinierten B-Zell-Targeting durch Beginn der Behandlung mit Belimumab, gefolgt von Rituximab, weiter untersuchen.
Ziele:
Das primäre Ziel besteht darin, zu beurteilen, ob die Kombinationsbehandlung BLM+RTX im Vergleich zu SLE-Patienten, die mit der Standardbehandlung behandelt werden, zu einem verringerten Behandlungsversagen und einer Verbesserung der entscheidenden, SLE-spezifischen Autoimmunphänomene führt.
Studiendesign:
eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Studie
Studienpopulation:
SLE-Patienten mit schwerem Schub mit schwerer Organbeteiligung oder anhaltend hoher Krankheitsaktivität trotz konventioneller Behandlung
Intervention:
Zusätzlich zur Standardtherapie erhalten SLE-Patienten während des gesamten Studienzeitraums jede Woche selbstverabreichte, subkutane Injektionen von Belimumab und 2 Infusionen von 1000 mg Rituximab an Tag 28 (Woche 4) und Tag 42 (Woche 6).
Hauptstudienparameter:
Der primäre klinische Wirksamkeitsparameter ist die Behandlungsversagensrate während des 2-jährigen Studienzeitraums. Sekundäre Endpunkte sind die klinischen und unvoreingenommenen immunologischen Wirkungen der Behandlung, die wie folgt zusammengefasst werden: Reduktion krankheitsrelevanter Autoantikörper, insbesondere Anti-dsDNA-Autoantikörperproduktion nach 28 Wochen, renale Gesamtansprechrate nach 28 Wochen, Rückbildung der durch Immunkomplexe vermittelten übermäßigen Neutrophilenzahl Bildung extrazellulärer Fallen (NET) nach 28 Wochen; anhaltende, langfristige B-Zell-Depletion während 104 Wochen; anhaltende Reduktion relevanter antinukleärer Autoantikörper, einschließlich Serokonversion während 104 Wochen; und anhaltende Regression der durch Immunkomplexe vermittelten exzessiven Neutrophilen-Extrazellulärfallen (NET)-Bildung während 104 Wochen. Darüber hinaus wird die Studie eine Sicherheits- und Toxizitätsüberwachung gemäß den vom National Cancer Institute (NCI) entwickelten Common Toxicity Criteria (CTC) unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) durchführen und die Verringerung der gleichzeitigen Immunsuppression und deren Anzahl bewerten von mittelschweren und schweren Schüben während der Studiennachbeobachtung.
Studiendauer: 104 Wochen.
Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken sowie mögliche Vorteile:
Die Studie wird SLE-Patienten mit einem schweren Schub umfassen, der eine Remissionsinduktionsbehandlung mit intensiver Immunsuppression erfordert. Die Anwendung von Belimumab, gefolgt von Rituximab, kann die Krankheitsaktivität kurzfristig noch besser als eine konventionelle Behandlung verbessern und zum erfolgreichen Ausschleichen einer begleitenden immunsuppressiven Behandlung beitragen. Letzteres führt möglicherweise zu einer Verringerung von Infektionskomplikationen im Vergleich zur konventionellen Behandlung. Die Risiken hängen hauptsächlich mit dem Nebenwirkungsprofil von Rituximab und Belimumab und infektiösen Komplikationen einer langfristigen B-Zell-Depletion zusammen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Groningen, Niederlande, 9713 GZ
- University Medical Center Groningen
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Leiden, Niederlande, 2333 ZC
- Leiden University Medical Center
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Nijmegen, Niederlande, 6525 GA
- Radboud University Medical Center
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The Hague, Niederlande, 2545 AA
- HagaZiekenhuis
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Eine klinische Diagnose von SLE gemäß den SLICC-Kriterien 2012 haben
Schwere, aktive SLE-Erkrankung, definiert als eine Situation, in der eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind:
- SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index) mit 12 oder mehr Punkten
- Neue oder schlechtere SLE-bezogene Aktivität wichtiger Organe, d. h.: ZNS-SLE (einschließlich NPSLE), Vaskulitis, Nephritis, Perikarditis und/oder Myokarditis, Myositis, Thrombozytopenie < 60, hämolytische Anämie < 4,4 mmol/l (=7,0 g/dl )
- hohe Krankheitsaktivität, die eine Induktionsbehandlung erfordert oder rechtfertigt, indem auf orales Mycophenolat umgestellt oder die Dosis erhöht wird
- Neue, anhaltende oder fortschreitende Krankheitsaktivität trotz Anwendung einer konventionellen immunsuppressiven Erhaltungstherapie (z. Mycophenolat oder Azathioprin)
Positiv für relevante SLE-spezifische Autoantikörper, definiert als eine Situation, in der eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt sind:
ANA-Seropositivität, definiert durch einen positiven ANA-Titer ≥ 1:80, vor und beim Screening:
- Positive Testergebnisse von 2 unabhängigen Zeitpunkten innerhalb des Screening-Zeitraums der Studie; ODER
- Ein positives historisches Testergebnis und 1 positives Ergebnis während des Screeningzeitraums. Die historische Dokumentation eines positiven ANA-Tests (z. B. ANA nach HEp-2-Titer, ANA nach ELISA) muss das Datum des Tests enthalten.
Anti-DNA-Seropositivität, definiert durch einen positiven Anti-dsDNA-Serumantikörper ≥ 30 IE/ml, vor und beim Screening:
- Positive Testergebnisse von 2 unabhängigen Zeitpunkten innerhalb des Screening-Zeitraums der Studie.
- Ein positives historisches Testergebnis und 1 positives Ergebnis während des Screeningzeitraums. Die historische Dokumentation eines positiven Anti-dsDNA-Tests (z. B. Anti-dsDNA durch Farr-Assay oder ELISA) muss das Datum des Tests enthalten.
Weibliche Probanden sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie:
- Nicht schwanger oder stillend
- Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. nach Hysterektomie, Postmenopause, bilateraler Ovarektomie oder dokumentierter bilateraler Tubenligatur oder einem anderen dauerhaften Sterilisationsverfahren für die Frau)
- zugestimmt haben, nicht schwanger zu werden (sofern weibliche Probandinnen im gebärfähigen Alter) und daher durch Abstinenz sexuell inaktiv sein müssen oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % anwenden müssen.
Ausschlusskriterien:
- Aktive Schwangerschaft, nachgewiesen durch einen positiven Urin-Beta-HCG-Test oder einen positiven Serum-Beta-HCG
- Signifikante Hypogammaglobulinämie (IgG < 4,0 g/L) oder ein IgA-Mangel (IgA < 0,1 g/L)
- Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff 1 Monat vor dem Screening
Aktive Infektion zum Zeitpunkt des Screenings wie folgt:
- Krankenhausaufenthalt zur Behandlung einer Infektion innerhalb der letzten 60 Tage vor Tag 0 der Studie
- Verwendung von parenteralen (intravenösen oder intramuskulären) Antibiotika (einschließlich antibakterieller, antiviraler, antimykotischer oder antiparasitärer Mittel) innerhalb der letzten 60 Tage vor Tag 0 der Studie
- Serologischer Nachweis einer viralen Hepatitis, definiert als: Patienten mit positivem HbsAg-Test oder HBcAb oder positivem Hepatitis-C-Antikörper, die nicht mit antiviralen Medikamenten behandelt wurden
- Haben Sie einen historisch positiven HIV-Test oder einen positiven Test beim Screening auf HIV
- Haben Sie eine Vorgeschichte eines primären Immundefekts
- Haben Sie eine Neutrophilenzahl von < 1,5 x 10E9/L
- Haben Sie eine signifikante Infektionsgeschichte, die den Kandidaten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde
- Eine Vorgeschichte einer anaphylaktischen Reaktion auf die parenterale Verabreichung von Kontrastmitteln, menschlichen oder murinen Proteinen oder monoklonalen Antikörpern haben
- Haben Sie nach Meinung des Prüfarztes einen anderen klinisch signifikanten abnormalen Laborwert
- Haben Sie innerhalb von 365 Tagen vor Tag 0 der Studie aktuellen Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit
- Haben Sie eine aktive bösartige Neubildung oder eine in der Geschichte der letzten 5 Jahre, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurde, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das lokal behandelt wurde und ohne Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung für 3 Jahre
- Beweise für ein ernsthaftes Suizidrisiko haben, einschließlich Suizidverhalten in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten und / oder Suizidgedanken in den letzten 2 Monaten oder die nach Ansicht des Ermittlers ein erhebliches Suizidrisiko darstellen
- Haben Sie einen anderen klinisch signifikanten anormalen Laborwert, eine interkurrente signifikante medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die den Kandidaten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würde
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: BLM+RTX-Behandlungsarm
Intervention 1 Belimumab-Injektion: subkutane wöchentliche Injektionen mit 200 mg Belimumab (BML) für die Dauer der gesamten Studiendauer von zwei Jahren. Intervention 2 Rituximab-Infusion: Zwei intravenöse Infusionen von 1000 mg Rituximab (RTX) in Woche 4 und Woche 6 nach Beginn der Behandlung mit Belimumab. Intervention 3: Behandlungsstandard: Induktionstherapie mit drei intravenösen Infusionen Methylprednisolon von 1000 mg (oder 500 mg, wenn das Gewicht unter 60 kg liegt), orales Prednisolon 60 mg mit einem rasch ausschleichenden Schema, um 5 mg in 10 Wochen zu erreichen, und Mycofenolatmofetil-Anfangsdosis 500 mg zweimal täglich maximal Dosis von 2000 mg zweimal täglich, je nach Verträglichkeit und Fläche unter der Kurve (AUC), die auf 60 mg*Stunde/l abzielt. |
Wöchentliche Injektion von Belimumab vor zwei Rituximab-Infusionen mit Fortführung von Belimumab als Erhaltungstherapie
Andere Namen:
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Kein Eingriff: Standard-of-Care-Behandlungsarm
Intervention 1: Behandlungsstandard: Induktionstherapie mit drei intravenösen Infusionen Methylprednisolon von 1000 mg (oder 500 mg, wenn das Gewicht unter 60 kg liegt), orales Prednisolon 60 mg mit einem rasch ausschleichenden Schema, um 5 mg in 10 Wochen zu erreichen, und Mycofenolatmofetil-Anfangsdosis 500 mg zweimal täglich maximal Dosis von 2000 mg zweimal täglich, je nach Verträglichkeit und Fläche unter der Kurve (AUC), die auf 60 mg*Stunde/l abzielt. Optionale Intervention: (wenn Patienten einen Schub bekommen oder auf Mycofenolatmofetil + Prednisolon nicht ansprechen): Zwei intravenöse Infusionen von 1000 mg Rituximab in Woche 4 und Woche 6 nach Beginn der Behandlung mit Belimumab. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Therapieversagensrate
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Behandlungsversagensrate wird in beiden Behandlungsarmen nach 104 Wochen gemessen, mit der Hypothese, dass niedrigere Behandlungsversagensraten im RTX+BLM-Arm erzielt werden.
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2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderung der zu Studienbeginn vorhandenen krankheitsrelevanten Autoantikörper, insbesondere Anti-dsDNA
Zeitfenster: 28 Wochen
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Alle krankheitsrelevanten Autoantikörper werden nach 28 Wochen gemessen und mit dem Ausgangswert verglichen, mit der Hypothese, dass im RTX+BLM-Arm eine bessere Reduktion erzielt wird.
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28 Wochen
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Nachhaltige Veränderung der Autoantikörperproduktion
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die nachhaltige Reduktion pathogener Autoantikörper, insbesondere Anti-dsDNA-Autoantikörper
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2 Jahre
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Serokonversion krankheitsrelevanter Autoantikörper
Zeitfenster: 2 Jahre
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Serokonversion von pathogenen Autoantikörpern, insbesondere Anti-dsDNA-Autoantikörpern
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2 Jahre
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Änderung der Speicher-B-Zellen-Nummern
Zeitfenster: 28 Wochen
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Der Nachweis von (autoreaktiven) Gedächtnis-B-Zellen durch standardisierte Durchflusszytometrie und in B-Zellkultur-Assays
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28 Wochen
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Anhaltende Änderung der B-Zellzahlen im Gedächtnis
Zeitfenster: 2 Jahre
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Der Nachweis von (autoreaktiven) Gedächtnis-B-Zellen durch standardisierte Durchflusszytometrie und in B-Zellkultur-Assays
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2 Jahre
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Veränderung der durch Immunkomplexe vermittelten exzessiven Bildung von extrazellulären Fallen (NET) für neutrophile Granulozyten
Zeitfenster: 28 Wochen
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Die Quantifizierung der Ex-vivo-NET-Induktion mit einer dreidimensionalen, konfokalen Mikroskopietechnik
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28 Wochen
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Anhaltende Veränderung der durch Immunkomplexe vermittelten exzessiven Bildung von extrazellulären Fallen (NET) für neutrophile Granulozyten
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Quantifizierung der Ex-vivo-NET-Induktion mit einer dreidimensionalen, konfokalen Mikroskopietechnik
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2 Jahre
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Bewertung der Nierenreaktion
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Anzahl der partiellen und vollständigen renalen Responder bei Lupusnephritis
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2 Jahre
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Bewertung des klinischen Ansprechens durch SLEDAI
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Patienten werden zu häufigen Zeitpunkten anhand des Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) mit einer Mindestpunktzahl von 0 und einer Höchstpunktzahl von 105 überwacht, wobei eine höhere Punktzahl eine höhere Krankheitsaktivität anzeigt
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2 Jahre
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Bewertung des klinischen Ansprechens durch SLICC
Zeitfenster: 2 Jahre
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Der SLICC-Schadenswert (System Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus) wird zu Beginn, nach einem Jahr und nach zwei Jahren mit einem Mindestwert von 0 und einem Höchstwert von 47 mit einem höheren Wert bewertet mehr Schaden anzeigt
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2 Jahre
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Bewertung des klinischen Ansprechens durch QoL-Fragebögen
Zeitfenster: 2 Jahre
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QoL-Fragebögen werden zu mehreren Zeitpunkten mit dem SF-36 (ShortForm-36)-Fragebogen mit einer Mindestpunktzahl von 0 und einer Höchstpunktzahl von 100 bewertet, wobei eine höhere Punktzahl eine höhere Lebensqualität anzeigt
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2 Jahre
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Bewertung des klinischen Ansprechens anhand der Menge an mittelschweren und schweren Schüben.
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Patienten werden zu häufigen Zeitpunkten überwacht
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2 Jahre
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Bewertung des klinischen Ansprechens anhand der Fähigkeit, die gleichzeitige Immunsuppression ohne Schübe zu reduzieren
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Patienten werden zu häufigen Zeitpunkten überwacht
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2 Jahre
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Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse [Sicherheit und Verträglichkeit]
Zeitfenster: 2 Jahre
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Die Patienten werden zu häufigen Zeitpunkten überwacht
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2 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Dr. Y.K.O. Teng, MD, PhD, Leiden University Medical Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Andere Studien-ID-Nummern
- NL65720.058.18
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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