Begrænsninger af aerob kapacitet ved kronisk hjertesvigt

Kronisk hjertesvigt (CHF) er et aktuelt og voksende folkesundhedsproblem, som er dyrt at behandle (årlige omkostninger udgør ca. 1,8 % af National Health Service-budgettet) og er forbundet med både dårlig prognose (årlig dødelighed ~7 %) og patient livskvalitet. CHF er et komplekst, mangefacetteret klinisk syndrom, der er karakteriseret ved dybtgående reduktioner i træningstolerance. Denne reduktion i træningstolerance begrænser evnen til at udføre hverdagsaktiviteter såsom at gå, og forudsiger effektivt fald i sundhedsrelateret livskvalitet på grund af symptomer på dyspnø og træthed.

Guldstandardmålet for træningstolerance er aerob kapacitet (V̇O2peak), vurderet under en cyklus- eller løbebåndsbaseret træningstest. V̇O2peak er en signifikant prædiktor for hjerterelaterede hospitalsindlæggelser og dødelighedsrisiko, hvor hver 1 ml·min-1·kg-1 reduktion i V̇O2peak øger risikoen for dødelighed af alle årsager med ~16 %. I CHF; dog er V̇O2peak dårligt relateret til sværhedsgraden af ​​hjertedysfunktionen. Derfor ville forståelse af mekanismerne, der begrænser V̇O2peak i hele kroppen, give nye mål for terapi og muliggøre effektiv optimering af ressourceallokering for at imødekomme individuelle patienters behov for at lindre CHF-symptomer, øge sundhedsrelateret livskvalitet og forbedre prognosen.

Løbebånd og cyklusergometri kardiopulmonal træning (CPX) test er guldstandardmetoden til at vurdere hele kroppens V̇O2peak. Imidlertid har de teknikker, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis, ikke den diskriminerende evne til at identificere de træthedsmekanismer, der i sidste ende er ansvarlige for at begrænse V̇O2peak i hele kroppen. Træthedsmekanismerne, der begrænser V̇O2peak i hele kroppen, kan defineres som 'perifere' - en reduktion i den kraft, som de trænende muskler kan generere på grund af ophobning af træthedsrelaterede metabolitter, der forringer excitation-kontraktionskoblingen; eller 'central' - en reduktion i skeletmuskelaktivering på grund af hændelser i centralnervesystemet, hvis konsekvenser øger den oplevede indsats ved at udføre enhver træningsopgave. I det væsentlige, hvis perifer træthed begrænser hele kroppens V̇O2peak, "ville deltageren, men de trænende muskler kan ikke" fortsætte øvelsen, men hvis central træthed dominerer, "kunne deltageren, men vil ikke" fortsætte øvelsen.

Hos unge raske deltagere, ved hjælp af en ny CPX-protokol udviklet i vores laboratorium, der overvinder begrænsningerne ved traditionelle CPX-tests og giver indsigt i de mekanismer, der begrænser træningstolerance, ser det ud til, at der er en indviklet koordinering af perifere og centrale træthedsmekanismer, således at ophør af CPX-testen ved V̇O2peak er sammenfaldende med benens maksimale cykelkraft. Der er således ingen reserve i benenes evne til at generere cykelkraft ved V̇O2peak, med lignende fund i en rask ældre befolkning. Ved CHF antages det ofte, at den kompromitterede hjertefunktion, som reducerer evnen til at transportere og udnytte O2, accentuerer udviklingen af ​​perifer træthed, med dette de fremherskende mekanismer, der begrænser V̇O2peak og træningstolerance, hvilket begrænser evnen til at gennemføre dag-til- dags aktiviteter. Den første hjertebegivenhed udbreder imidlertid en bred vifte af systemiske effekter, der kompromitterer træningsøkonomi, skeletmuskelstruktur og funktion og øger de respiratoriske krav til enhver træningsopgave. Derfor er det i CHF muligt, at disse effekter forstærker den opfattede indsats af øvelsen, accentuerer udviklingen af ​​central træthed og adskiller den normale koordination af centrale og perifere træthedsmekanismer ved V̇O2peak. I CHF kan deltagerne således opnå V̇O2peak før perifer træthed har udviklet sig i en sådan grad, at dette begrænser evnen til at udføre træning, med en stor reserve i den fysiologiske kapacitet af de trænende benmuskler. For CHF-patienten vil det at kunne få adgang til denne reserve i kapaciteten af ​​de trænende benmuskler ('kraftreserve') resultere i klinisk betydningsfulde stigninger i V̇O2peak (minimalt klinisk vigtig forskel 1 ml·min-1·kg-1), med dette forventes at øge sundhedsrelateret livskvalitet.

Imidlertid er central træthed muligvis ikke den primære begrænsning hos alle CHF-patienter. Dem med større sygdoms sværhedsgrad, længere diagnosevarighed eller specifikke følgesygdomme (f. type 2-diabetes), som påvirker skeletmusklerne, kan have en overdreven og altoverskyggende perifer træthedsbegrænsning, der eliminerer tilstedeværelsen af ​​en kraftreserve ved V̇O2peak. For disse patienter vil en forøgelse af V̇O2peak være afhængig af at øge den fysiologiske kapacitet gennem interventioner såsom træningsrehabiliteringsprogrammer.

For CHF-patienter, hvor V̇O2peak er begrænset af en overdreven central træthedsrespons på træning, er det muligt, at akut opioidbehandling kan lindre udviklingen af ​​central træthed, hvilket øger V̇O2peak og træningstolerance. Akut opioidbehandling (dihydrocodein) i en dosis på 1 mg·kg-1 kropsvægt reducerer opfattelsen af ​​åndenød, øger V̇O2peak og træningstolerance. Selvom det ikke forventes, at opioidbehandling har nogen effekt på perifer træthed, kan virkninger på centralnervesystemet reducere den oplevede anstrengelse af træningsopgaven og udvikling af central træthed. Opioidbehandling ved CHF kan således give deltagerne mulighed for at 'adgang' en større del af deres træningskapacitet (skeletmuskel) og fremkalde klinisk betydningsfulde stigninger i V̇O2peak og træningstolerance. Dette ville give det første bevis på, at central træthed selektivt kan målrettes i CHF for at øge V̇O2peak og forbedre træningstolerancen. Omvendt forventes deltagere i CHF, hvor der ikke er nogen kraftreserve ved V̇O2peak opioidbehandling, at have ringe effekt.

Denne undersøgelse vil bruge vores nye CPX-test, der inkorporerer øjeblikkelig vurdering af maksimal isokinetisk cyklisk kraft ved V̇O2peak for at belyse de mekanismer, der begrænser V̇O2peak i CHF, og sammenligne disse svar med aldersmatchede kontroller.