Ograniczenia wydolności tlenowej w przewlekłej niewydolności serca

Przewlekła niewydolność serca (CHF) to aktualny i rosnący problem zdrowia publicznego, który jest kosztowny w leczeniu (roczne koszty stanowią około 1,8% budżetu Narodowej Służby Zdrowia) i wiąże się zarówno ze złymi rokowaniami (roczna śmiertelność ~7%), jak i jakość życia. CHF jest złożonym, wielopłaszczyznowym zespołem klinicznym charakteryzującym się głębokim zmniejszeniem tolerancji wysiłku. To zmniejszenie tolerancji wysiłku ogranicza zdolność wykonywania codziennych czynności, takich jak chodzenie, i skutecznie przewiduje pogorszenie jakości życia związanej ze zdrowiem z powodu objawów duszności i zmęczenia.

Złotym standardem pomiaru tolerancji wysiłku jest wydolność tlenowa (V̇O2peak), oceniana podczas testu wysiłkowego na bieżni lub na bieżni. V̇O2peak jest istotnym predyktorem hospitalizacji związanych z sercem i ryzyka śmiertelności, przy czym każde zmniejszenie V̇O2peak o 1 ml·min-1·kg-1 zwiększa ryzyko śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny o ~16%. w CHF; jednak V̇O2peak jest słabo związany z ciężkością dysfunkcji serca. Dlatego zrozumienie mechanizmów ograniczających V̇O2peak w całym ciele zapewniłoby nowe cele terapii i pozwoliłoby na skuteczną optymalizację alokacji zasobów w celu zaspokojenia potrzeb poszczególnych pacjentów w celu złagodzenia objawów CHF, poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem i poprawy rokowania.

Wysiłek krążeniowo-oddechowy (CPX) na bieżni i ergometrii rowerowej to złoty standard metody oceny szczytowej V̇O2 całego ciała. Jednak techniki stosowane obecnie w praktyce klinicznej nie mają zdolności dyskryminacyjnej do identyfikacji mechanizmów zmęczenia, które ostatecznie odpowiadają za ograniczenie szczytowego V̇O2 całego ciała. Mechanizmy zmęczenia ograniczające szczytowe V̇O2 całego ciała można określić jako „obwodowe” – zmniejszenie mocy, jaką ćwiczące mięśnie mogą wygenerować z powodu nagromadzenia metabolitów związanych ze zmęczeniem, które upośledzają sprzężenie pobudzenie-skurcz; lub „ośrodkowy” – zmniejszenie aktywacji mięśni szkieletowych w wyniku zdarzeń w ośrodkowym układzie nerwowym, których konsekwencje zwiększają postrzegany wysiłek związany z wykonywaniem dowolnego zadania. Zasadniczo, jeśli zmęczenie obwodowe ogranicza szczytowe V̇O2 całego ciała, uczestnik „mógłby, ale ćwiczące mięśnie nie mogą” kontynuować ćwiczenia, ale jeśli dominuje zmęczenie ośrodkowe, uczestnik „mógłby, ale nie chce” kontynuować ćwiczenia.

Wydaje się, że u młodych zdrowych uczestników, przy użyciu nowatorskiego protokołu CPX opracowanego w naszym laboratorium, który przezwycięża ograniczenia tradycyjnych testów CPX i umożliwia wgląd w mechanizmy ograniczające tolerancję wysiłku, istnieje skomplikowana koordynacja obwodowych i ośrodkowych mechanizmów zmęczenia, tak że zakończenie test CPX przy V̇O2peak jest zbieżny z maksymalną mocą nóg na rowerze. Zatem nie ma rezerwy w zdolności nóg do generowania mocy rowerowej przy V̇O2peak, z podobnymi wynikami w zdrowej starszej populacji. W CHF często zakłada się, że upośledzona funkcja serca, która zmniejsza zdolność do transportu i wykorzystania O2, akcentuje rozwój zmęczenia obwodowego, z tym dominującym mechanizmem ograniczającym V̇O2peak i tolerancję wysiłku, ograniczając zdolność do wykonywania codziennych czynności zajęcia dzienne. Jednak początkowe zdarzenie sercowe powoduje szeroki zakres efektów ogólnoustrojowych, które pogarszają ekonomię ćwiczeń, strukturę i funkcję mięśni szkieletowych oraz zwiększają zapotrzebowanie na wentylację podczas każdego zadania wysiłkowego. Dlatego w CHF możliwe jest, że efekty te wzmacniają postrzegany wysiłek związany z ćwiczeniem, uwydatniają rozwój zmęczenia ośrodkowego i dysocjują normalną koordynację mechanizmów zmęczenia ośrodkowego i obwodowego przy szczycie V̇O2. Tak więc w CHF uczestnicy mogą osiągnąć V̇O2peak, zanim zmęczenie obwodowe rozwinie się w stopniu ograniczającym zdolność wykonywania ćwiczeń, z dużą rezerwą fizjologicznej wydolności ćwiczących mięśni nóg. Dla pacjenta z CHF możliwość wykorzystania tej rezerwy w ramach możliwości ćwiczących mięśni nóg („rezerwa mocy”) skutkowałaby klinicznie znaczącym wzrostem V̇O2peak (minimalnie klinicznie istotna różnica 1 ml·min-1·kg-1), przy czym oczekuje się, że poprawi to jakość życia związaną ze zdrowiem.

Jednak zmęczenie ośrodkowe może nie być głównym ograniczeniem u wszystkich pacjentów z CHF. Osoby z większym nasileniem choroby, dłuższym czasem diagnozy lub określonymi chorobami współistniejącymi (np. cukrzyca typu 2), które wpływają na mięśnie szkieletowe, mogą mieć nadmierne i nadrzędne ograniczenie zmęczenia obwodowego, które eliminuje obecność rezerwy mocy przy V̇O2peak. W przypadku tych pacjentów zwiększenie V̇O2peak byłoby uzależnione od zwiększenia wydolności fizjologicznej poprzez interwencje, takie jak programy rehabilitacji ruchowej.

W przypadku pacjentów z CHF, u których V̇O2peak jest ograniczone przez nadmierną ośrodkową reakcję zmęczeniową na wysiłek, możliwe jest, że ostre leczenie opioidami może złagodzić rozwój zmęczenia ośrodkowego, zwiększając V̇O2peak i tolerancję wysiłku. Ostre leczenie opioidami (dihydrokodeina) w dawce 1 mg·kg-1 masy ciała zmniejsza odczuwanie duszności, zwiększa V̇O2peak i tolerancję wysiłku. Chociaż nie należy oczekiwać, że leczenie opioidami ma jakikolwiek wpływ na zmęczenie obwodowe, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy może zmniejszać odczuwany wysiłek związany z zadaniem wysiłkowym i rozwój zmęczenia ośrodkowego. Tak więc leczenie opioidami w CHF może umożliwić uczestnikom „dostęp” do większej części ich wydolności wysiłkowej (mięśni szkieletowych) i wywołać klinicznie znaczący wzrost V̇O2peak i tolerancji wysiłku. Dostarczyłoby to pierwszego dowodu na to, że zmęczenie ośrodkowe można selektywnie ukierunkować w CHF, aby zwiększyć V̇O2peak i poprawić tolerancję wysiłku. Odwrotnie, w przypadku pacjentów z CHF, u których nie ma rezerwy mocy przy V̇O2peak, oczekuje się, że leczenie opioidami będzie miało niewielki wpływ.

W tym badaniu wykorzystamy nasz nowatorski test CPX, który obejmuje natychmiastową ocenę maksymalnej izokinetycznej mocy cyklicznej przy piku V̇O2, aby wyjaśnić mechanizmy ograniczające szczyt V̇O2 w CHF i porównać te odpowiedzi z kontrolami dobranymi pod względem wieku.