Limitazioni della capacità aerobica nell'insufficienza cardiaca cronica

L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è un problema di salute pubblica attuale e in crescita, costoso da trattare (i costi annuali rappresentano circa l'1,8% del budget del Servizio sanitario nazionale) e associato sia a prognosi infausta (mortalità annua ~7%) sia a pazienti qualità della vita. La CHF è una sindrome clinica complessa e sfaccettata caratterizzata da profonde riduzioni della tolleranza all'esercizio. Questa riduzione della tolleranza all'esercizio limita la capacità di svolgere attività quotidiane come camminare e predice efficacemente il declino della qualità della vita correlata alla salute a causa di sintomi di dispnea e affaticamento.

La misura gold standard della tolleranza all'esercizio è la capacità aerobica (V̇O2peak), valutata durante un test di esercizio basato su cyclette o tapis roulant. V̇O2peak è un fattore predittivo significativo di ricoveri cardiaci e rischio di mortalità, con ogni riduzione di 1 ml·min-1·kg-1 di V̇O2peak che aumenta il rischio di mortalità per tutte le cause di circa il 16%. in CHF; tuttavia, V̇O2peak è scarsamente correlato alla gravità della disfunzione cardiaca. Pertanto, la comprensione dei meccanismi che limitano il V̇O2peak di tutto il corpo fornirebbe nuovi bersagli per la terapia e consentirebbe un'efficace ottimizzazione dell'allocazione delle risorse per soddisfare le esigenze dei singoli pazienti per migliorare i sintomi della CHF, aumentare la qualità della vita correlata alla salute e migliorare la prognosi.

I test di esercizio cardiopolmonare (CPX) su tapis roulant e cicloergometria sono il metodo gold standard per valutare il V̇O2peak di tutto il corpo. Tuttavia, le tecniche attualmente utilizzate nella pratica clinica non hanno la capacità discriminatoria di identificare i meccanismi di affaticamento che sono i responsabili ultimi della limitazione del V̇O2peak di tutto il corpo. I meccanismi di affaticamento che limitano il V̇O2peak di tutto il corpo possono essere definiti "periferici" - una riduzione della potenza che i muscoli in esercizio possono generare a causa dell'accumulo di metaboliti correlati alla fatica che compromettono l'accoppiamento eccitazione-contrazione; o "centrale" - una riduzione dell'attivazione del muscolo scheletrico dovuta ad eventi all'interno del sistema nervoso centrale, le cui conseguenze aumentano lo sforzo percepito nell'esecuzione di qualsiasi esercizio. In sostanza, se l'affaticamento periferico limita il picco V̇O2 di tutto il corpo, il partecipante "vorrebbe, ma i muscoli che esercitano non possono" continuare l'esercizio, ma se predomina l'affaticamento centrale, il partecipante "potrebbe, ma non vuole" continuare l'esercizio.

Nei giovani partecipanti sani, utilizzando un nuovo protocollo CPX sviluppato nel nostro laboratorio che supera i limiti dei tradizionali test CPX e consente di comprendere i meccanismi che limitano la tolleranza all'esercizio, sembra che vi sia un intricato coordinamento dei meccanismi di affaticamento periferico e centrale tale che la cessazione di il test CPX a V̇O2peak coincide con la massima potenza di pedalata delle gambe. Pertanto, non vi è alcuna riserva nella capacità delle gambe di generare potenza in bicicletta al V̇O2peak, con risultati simili in una popolazione anziana sana. Nella CHF si presume spesso che la funzione cardiaca compromessa, che riduce la capacità di trasportare e utilizzare O2, accentui lo sviluppo della fatica periferica, con questo i meccanismi predominanti che limitano il V̇O2peak e la tolleranza all'esercizio, limitando la capacità di completare il day-to- attività diurne. Tuttavia, l'evento cardiaco iniziale propaga un'ampia gamma di effetti sistemici che compromettono l'economia dell'esercizio, la struttura e la funzione del muscolo scheletrico e aumentano le richieste ventilatorie di qualsiasi attività fisica. Pertanto, in CHF è possibile che questi effetti amplifichino lo sforzo percepito dell'esercizio, accentuino lo sviluppo dell'affaticamento centrale e dissocino la normale coordinazione dei meccanismi di affaticamento centrale e periferico al V̇O2peak. Pertanto, in CHF, i partecipanti possono raggiungere il V̇O2peak prima che si sia sviluppato l'affaticamento periferico nella misura in cui ciò limita la capacità di eseguire l'esercizio, con una grande riserva nella capacità fisiologica dei muscoli delle gambe che esercitano. Per il paziente CHF, essere in grado di accedere a questa riserva nella capacità dei muscoli delle gambe durante l'esercizio ("riserva di potenza") comporterebbe aumenti clinicamente significativi del V̇O2peak (differenza minima clinicamente importante 1 ml·min-1·kg-1), con questo dovrebbe aumentare la qualità della vita correlata alla salute.

Tuttavia, l'affaticamento centrale potrebbe non essere la limitazione primaria in tutti i pazienti con CHF. Quelli con maggiore gravità della malattia, maggiore durata della diagnosi o comorbilità specifiche (ad es. diabete di tipo 2) che influenzano i muscoli scheletrici possono avere una limitazione della fatica periferica eccessiva e prevalente che elimina la presenza di una riserva di carica al V̇O2peak. Per questi pazienti, l'aumento del V̇O2peak dipenderebbe dall'aumento della capacità fisiologica attraverso interventi come programmi di riabilitazione fisica.

Per i pazienti con CHF in cui il V̇O2peak è limitato da un'esagerata risposta all'affaticamento centrale all'esercizio, è possibile che il trattamento acuto con oppioidi possa migliorare lo sviluppo dell'affaticamento centrale, aumentando il V̇O2peak e la tolleranza all'esercizio. Il trattamento acuto con oppioidi (diidrocodeina) alla dose di 1 mg·kg-1 di peso corporeo riduce la percezione della mancanza di respiro, aumenta il V̇O2peak e la tolleranza all'esercizio. Sebbene non ci si aspetterebbe che il trattamento con oppioidi abbia alcun effetto sull'affaticamento periferico, gli effetti sul sistema nervoso centrale possono ridurre lo sforzo percepito del compito di esercizio e lo sviluppo dell'affaticamento centrale. Pertanto, il trattamento con oppioidi in CHF può consentire ai partecipanti di "accedere" a una proporzione maggiore della loro capacità di esercizio (muscolo scheletrico) ed evocare aumenti clinicamente significativi del V̇O2peak e della tolleranza all'esercizio. Ciò fornirebbe la prima prova che l'affaticamento centrale può essere mirato selettivamente in CHF per aumentare il V̇O2peak e migliorare la tolleranza all'esercizio. Al contrario, nei partecipanti CHF in cui non vi è alcuna riserva di carica al V̇O2peak il trattamento con oppioidi dovrebbe avere scarso effetto.

Questo studio utilizzerà il nostro nuovo test CPX che incorpora la valutazione istantanea della massima potenza ciclica isocinetica al V̇O2peak per chiarire i meccanismi che limitano il V̇O2peak in CHF e confrontare queste risposte con controlli di pari età.