Atezolizumab og Bevacizumab præ-levertransplantation til patienter med hepatocellulært karcinom ud over Milanos kriterier
Atezolizumab og Bevacizumab præ-levertransplantation til patienter med hepatocellulært karcinom ud over Milanos kriterier: En gennemførlighedsundersøgelse
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Hepatocellulært karcinom (HCC) repræsenterer den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død og tegner sig for over 80 % af primær leverkræft på verdensplan.(1) Kurative behandlingsmuligheder omfatter kirurgisk resektion hos patienter med velkompenseret leverfunktion og radiofrekvensablation i små tumorer. Hos 90 % af patienterne forekommer HCC dog i tilfælde af cirrhose(2), hvor optimal behandling forbliver levertransplantation (LT) med 5-års overlevelsesrater på ca. 80 %(3). På trods af succesen med LT i behandling af HCC, passer kun en lille del af patienterne ind i standard Milano-kriterier for at modtage en LT på grund af 1) sygdom i fremskreden stadium og/eller stor tumorstørrelse, der forhindrer/forsinker organallokering og 2) mangel på neoadjuvans (brodannende) terapier, der effektivt kan nedtrappe eller forsinke tumorprogression for patienter, mens de er på LT-ventelisten. Det foreslåede kliniske forsøg vil evaluere gennemførligheden af at bruge en kombination af de kemoterapeutiske interventioner atezolizumab(4) og bevacizumab(5) i en gruppe patienter med HCC, som har tumorer ud over Milano-kriterierne (kort sagt 5-10 cm), i for på passende måde at bygge bro mellem dem til levertransplantation uden at øge risikoen for transplantatafstødning inden for 1 år efter LT.
Globalt er Milano Criteria (MC),(6) defineret som én enkelt tumor < 5 cm eller 3 tumorer < 3 cm, det mest almindeligt anerkendte kriterium for udvælgelse af patienter til afdød donor LT. Imidlertid erkendes det i stigende grad, at disse kriterier kan være restriktive og ikke altid afspejler sygdommens biologi.(3) Variable udvidede strategier er blevet anvendt, herunder i) udvidede Toronto-kriterier(7) (hvor der ikke pålægges nogen begrænsning i tumorbyrden, forudsat at tumoren ikke er dårligt differentieret, og der ikke er tegn på ekstrahepatisk sygdom eller vaskulær invasion), ii) Ontario-kriterier, hvor patienter er kvalificerede baseret på total tumorvolumen (TTV, ≤ 145 cm^3) og alfa-fetoprotein (AFP < 1000 ng/mL), eller iii) University of California San Francisco-kriterier (tumorstørrelse ≤6,5 cm) og derover.
En række centre har implementeret downstaging-strategier, der inkorporerer AFP-dynamik for at hjælpe med at vælge, hvem der kan drage fordel.(8) På trods af lignende overlevelse hos patienter ud over MC, der med succes har modtaget en transplantation(7), eksisterer der en betydeligt højere grad af frafald fra ventelisten, og overlevelsen i denne population er særlig dårlig.(9). Nedsænkning af patienter til MC og transplantation involverer oftest lokoregionale terapier (LRT); for patienter, der ikke når transplantation, er langtidsoverlevelsen efter modtagelse af systemiske behandlinger imidlertid lav.
IMbrave150-undersøgelsen af atezolizumab og bevacizumab versus sorafenib viste responsrater på henholdsvis 29,8 % vs 12 % og median samlet overlevelse på 19,8 måneder i kombinationsarmen versus 13,4 måneder i sorafenib alene-armen (HR 0,5 % 2, CI 0,5 % 0,5 % 0,5 % CI 0,5 p=0,0009).(10) Den synergistiske virkning af en antiangiogene plus immun checkpoint inhibitor (CPI) kan reaktivere den intratumorale handel med cytotoksiske T-celler og skabe et gunstigt immunmikromiljø for CPI antitumoral aktivitet.(11)
Denne undersøgelse har nu ændret behandlingsparadigmet i HCC, hvilket foreslår en ny standard for pleje i mellemstadie HCC, der er refraktær til lokale terapier og dem med fremskreden sygdom, der er kvalificeret til førstelinjebehandling.(12). Disse data fremhæver vigtigheden af systemisk behandling i håndteringen af HCC og udfordrer historiske behandlingsparadigmer. Det understreger yderligere behovet for at opretholde leverfunktionen, så patienter kan modtage systemiske terapier.
Der er få data til at understøtte systemiske behandlinger både i neoadjuverende omgivelser og som en bro- eller downstaging-strategi til levertransplantation. Fortsat berettigelse og timing af transplantation er afgørende faktorer, som kan påvirkes af donortilgængelighed, Model for End-stage Liver Disease (MELD) score og blodgruppe. En nylig case-rapport har dog påvist gennemførligheden af PD-1 blokade før ortotopisk levertransplantation uden tegn på sygdomsgentagelse 1 år efter transplantation. Nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ USA)(13) blev standset i dette tilfælde 6 uger før transplantationen.(14) Halveringstiden på 27 dage for atezolizumab og 20 dage for bevacizumab tyder på et behov for at stoppe på et lignende tidspunkt, når du bruger atezolizumab/bevacizumab.
Atezolizumab (TECENTRIQ®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA) er et humaniseret immunoglobulin (Ig) G1 monoklonalt antistof, der retter sig mod PD L1 og hæmmer interaktionen mellem PD-L1 og dets receptorer, PD-1 og B7-1 ( også kendt som CD80), som begge fungerer som hæmmende receptorer udtrykt på T-celler. Terapeutisk blokade af PD-L1-binding af atezolizumab har vist sig at øge størrelsen og kvaliteten af tumorspecifikke T-celle-responser, hvilket resulterer i forbedret antitumoraktivitet.(15,16) Atezolizumab har minimal binding til Fc-receptorer, hvilket eliminerer påviselig Fc-effektorfunktion og tilhørende antistofmedieret clearance af aktiverede effektor-T-celler.
Atezolizumab viser antitumoraktivitet i både ikke-kliniske modeller og cancerpatienter og undersøges som en potentiel terapi ved en lang række maligne sygdomme. Atezolizumab bliver undersøgt som et enkelt stof i avancerede kræft- og adjuverende terapiindstillinger såvel som i kombination med kemoterapi, målrettet terapi og cancerimmunterapi.
Atezolizumab er godkendt til behandling af urothelial carcinom, ikke-småcellet lungekræft, småcellet lungekræft, lever og triple-negativ lungekræft. Se venligst Atezolizumab Investigator Brochure (IB) for detaljer om ikke-kliniske og kliniske undersøgelser.
Bevacizumab (AVASTIN®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA) er et rekombinant humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der binder til og hæmmer den biologiske aktivitet af human vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) in vitro og in vivo assaysystemer.
Bevacizumab fik første gang markedsføringsgodkendelse i USA den 26. februar 2004 i kombination med IV 5-fluorouracil-baseret kemoterapi til førstelinjebehandling af patienter med metastatisk carcinom i tyktarmen eller endetarmen. Bevacizumab er godkendt i over 100 lande til en eller flere af følgende indikationer: brystkræft, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), nyrecellekræft, glioblastoma multiforme, livmoderhalskræft, epitelial ovariecancer, primær peritoneal cancer og æggeledere. rørkræft.
Bevacizumab er blevet undersøgt i et væld af fase I, II og III kliniske forsøg i mere end 22.000 patienter og i flere tumortyper. Ca. 1.720.000 patienter er blevet eksponeret for bevacizumab som et markedsført produkt eller i kliniske forsøg. Se venligst bevacizumab Investigator Brochure for beskrivelser af alle afsluttede fase I, II og III forsøg rapporteret til dato.
Kombinationen af atezolizumab og bevacizumab som førstelinjebehandling for ikke-operabel eller metastatisk HCC blev vurderet for sikkerhed og effekt i to undersøgelser: GO30140 og YO40245 (IMbrave150).
Studie GO30140 undersøgte atezolizumab plus bevacizumab i kombination som førstelinjebehandling til patienter med metastatisk HCC.(17) Det var et fase Ib, multicenter, åbent studieforsøg med mange arme. Arm A evaluerede patienter, som ikke havde modtaget tidligere systemisk terapi. Arm F inkluderede 119 patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk HCC, som blev randomiseret 1:1 til atezolizumab plus bevacizumab eller atezolizumab monoterapi som førstelinjebehandling. Undersøgelsesresultater for arm A viste en objektiv responsrate (ORR) vurdering pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer, version 1.1 (RECIST v1.1) på 37 % (36 %; 95 % CI 26-46). For de patienter, der reagerede, opnåede 12 patienter (12 %) et fuldstændigt respons (CR) og 25 patienter (24 %) opnåede et delvist respons (PR). Kombinationen af atezolizumab plus bevacizumab blev generelt godt tolereret. Arm F viste en objektiv responsrate hos 20 % (95 % CI 11-32), hvor 1 patient (2 %) viste fuldstændig respons og 11 (18 %) med delvis respons.
Undersøgelse YO40245, kaldet IMbrave 150, var et fase III-studie, der omfattede 501 randomiserede patienter med uoperabelt HCC.10 Patienterne blev randomiseret 2:1 til atezolizumab (1.200 mg intravenøst hver 3. uge) plus bevacizumab (15 mg/kg intravenøst eller hver 3. uge) sorafenib (400 mg to gange dagligt). Varigheden af deres behandling forlængede indtil uacceptabel toksicitet eller reduceret klinisk fordel ifølge undersøgelsens efterforskere. Der var en signifikant forbedring i den samlede overlevelsesresponsrater på henholdsvis 29,8 % vs 12 %, og median samlet overlevelse på 19,8 måneder i kombinationsarmen versus 13,4 måneder i armen med sorafenib alene (HR 0,66, 95 % CI 0,52, 0,85; = 0,0009). Medianopfølgningen var 15,6 måneder. Median progressionsfri overlevelse forbedredes til 6,8 måneder (kombinationsarm) sammenlignet med 4,3 måneder i sorafenib-gruppen (HR 0,59; 95 % CI 0,47-0,76, p< 0,0001). ORR var også signifikant bedre i kombinationsgruppen sammenlignet med sorafenib (27 % vs. 12 % p<0,0001) baseret på RECIST v1.1. Lignende stigninger blev påvist under anvendelse af HCC mRECIST18-kriterier (33% vs. 13%, p<0,0001). En sammenlignelig mængde af grad 3-5 bivirkninger blev set mellem grupperne.
Dette forsøg vil inkludere patienter med lokalt fremskreden HCC. I betragtning af den relativt dårlige prognose og begrænsede behandlingsmuligheder for disse patienter anses denne population for passende til forsøg med nye terapeutiske kandidater. Benefit-risk-forholdet for atezolizumab + bevacizumab forventes at være acceptabelt i denne indstilling.
Opmuntrende kliniske data, der dukker op inden for tumorimmunterapi, har vist, at terapier fokuseret på at forbedre T-celleresponser mod cancer kan resultere i en betydelig overlevelsesfordel hos patienter med fremskredne maligniteter.(19-21) PD-L1-vejen fungerer som et immunkontrolpunkt til midlertidigt at dæmpe immunresponser i tilstande med kronisk antigenstimulering, såsom kronisk infektion eller cancer. PD L1 er et ekstracellulært protein, der nedregulerer immunresponser gennem binding til dets to receptorer, PD-1 og B7-1. PD-1 er en hæmmende receptor udtrykt på T-celler efter T-celleaktivering, og ekspression opretholdes i tilstande af kronisk stimulation.(22,23) B7-1 er et molekyle udtrykt på antigenpræsenterende celler og aktiverede T-celler. Binding af PD-L1 til PD-1 og B7-1 hæmmer T-celleproliferation og aktivering, cytokinproduktion og cytolytisk aktivitet, hvilket fører til funktionel inaktivering eller udmattelse af T-celler.(24,25) Overekspression af PD-L1 på tumorceller er blevet rapporteret at hæmme antitumorimmunitet, hvilket resulterer i immunundvigelse.(26) Derfor repræsenterer afbrydelse af PD-L1-vejen en attraktiv strategi til at genoprette tumorspecifik T-celle-immunitet.
Kombinationen af atezolizumab og bevacizumab forventes at nedgradere tumorstørrelsen og potentielt give patienterne mulighed for at nå de mindre tumorkriterier for MC for at kvalificere sig til undtagelsespunkter for en levertransplantation. Selvom væksten stoppes og ikke reduceres til MC, kan stabile patienter muligvis opnå levertransplantation uden undtagelsespunkter, hvis der kan lokaliseres en matchende donor, som ikke ville være egnet til en anden modtager. Disse udvidede kriterier donorlever ville blive kasseret, men har vist succes under omstændigheder som formålet med det aktuelle forsøg.
Levertransplantation giver den livreddende fordel og helbredende terapi for leverbegrænset HCC. Selvom der har været en vis succes med behandlinger og LRT-behandling for HCC, giver levertransplantation det højeste overlevelsesresultat (85 % efter 5 år).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Forventet)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Darrel Cleere, BSN
- Telefonnummer: 713-441-6232
- E-mail: dwcleere@houstonmethodist.org
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Shondra Word
- Telefonnummer: 713-441-5122
- E-mail: sword@houstonmethodist.org
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Houston Methodist Research Institute
-
Ledende efterforsker:
- Maen Abdelrahim, MD
-
Kontakt:
- Darrel W Cleere, BSN
- Telefonnummer: 713-515-8380
- E-mail: dwcleere@houstonmethodist.org
-
Kontakt:
- Beatriz Efron, BSN
- Telefonnummer: 713-363-8890
- E-mail: befron@houstonmethodist.org
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af Informed Consent Form
- Målbar eller evaluerbar sygdom pr. RECIST v1.1 eller mRECIST af inoperabel HCC uden for Milanos kriterier
- Histologisk dokumenteret HCC, uden ekstrahepatisk sygdom. Patienter, der giver samtykke til en frisk vævsbiopsi, og under efterforskernes skøn, vil give en baseline-biopsiprøve til diagnose og korrelative undersøgelser. Arkivtumorvæv kan bruges til at bekræfte HCC hos patienter, der ikke giver samtykke til en frisk vævsbiopsi.
- Forudgående fjern-LRT er tilladt, hvis der er nye læsioner eller lokal sygdomsgentagelse
- Skal være berettiget til levertransplantation, defineret i afsnit 10.4
- Kvalificeret og egnet til at modtage TACE-procedure(r)
- Child-Pugh-score ≤A6
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0-1
- Forventet levetid på ≥ 6 måneder
Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater opnået inden for 14 dage før undersøgelsens påbegyndelse:
- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
- Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
- Blodpladetal > 75 x 109/L
- Hæmoglobin > 9 g/dL
- Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
- Aspartattransaminase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5 x ULN
- Serumalbumin > 2,7 g/dL
- Serumkreatinin < 1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance < 50 ml/min.
- Urinpind til proteinuri ≥ 2+, medmindre der er påvist et 24-timers urinprotein < 1 g protein
- International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN for patienter, der ikke får anti-koagulation. Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller PTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger før den første undersøgelsesbehandling.
- Ingen tegn på en grad 2 eller højere esophageal og/eller gastriske varicer. Patienter skal have en esophagogastroduodenoskopi (EGD) inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen. Se afsnit 8.7.1.2.
- Ingen anamnese med hæmotyse (≥ 1/2 tsk lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter studieindskrivning
- Negativ HIV-test ved screening eller transplantation
- Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening eller transplantationsbearbejdning
- Negativ total hepatitis B-kerneantistoftest (HBcAb) ved screening eller transplantationsoparbejdning, eller positiv total HBcAb-test efterfulgt af en negativ hepatitis B-virus (HBV) DNA-test ved screening eller transplantationsoparbejdning. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test.
For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder som defineret nedenfor:
- Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab/bevacizumab. Undersøgelse.
- En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
- Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
- Pålideligheden af seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.
For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:
- Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis atezolizumab/bevacizumab for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Mænd, der modtager en LT, er forpligtet til at opretholde disse kriterier indtil slutningen af undersøgelsen.
- Pålideligheden af seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering.
- Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
- Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
Ekskluderingskriterier:
- Kendt fibrolamellær HCC, sacromatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
- Tidligere systemisk behandling for HCC før studieindskrivning
- Planlagt eller tidligere multi-organ transplantation eller forudgående solid organ eller allogen stamcelle transplantation
- Anamnese med grad ≥4 venøs tromboemboli
- Anamnese eller bevis efter fysisk eller neurologisk undersøgelse af centralnervesystemet (f.eks. krampeanfald), der ikke er relateret til kræft, medmindre det behandles tilstrækkeligt med standard medicinsk behandling. Antikonvulsiva (stabil dosis) er tilladt.
- Moderat eller svær ascites
- Anamnese med hepatisk encefalopati
- Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg)
- Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
- Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før lægemiddeladministration
- Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
- Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering)
Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under behandlingen Fase af undersøgelsen
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
- Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraabdominal absces, grad 2 eller højere ubehandlede esophageal eller gastriske varicer eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før behandling
- Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning. Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, behøver ikke at gentage proceduren.
- Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
- Anden malignitet inden for 5 år før randomisering, bortset fra lokaliseret cancer in situ, såsom basal eller pladecellekræft hudkræft
- Aktuel eller nylig (<10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller clopidogrel (>75 mg/dag). Bemærk: Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia til terapeutiske formål er tilladt, så længe INR og/eller en PTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionens standarder) inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienten har været på en stabil dosis antikoagulantia i ≥2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt. Brugen af direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning, eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler
o Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
• Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt
- Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:
- Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
- Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
- Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
- Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
- Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
- Aktiv tuberkulose
- Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
- Behandling med en levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under atezolizumab-behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
- Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
- Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
- Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin behandlingsfasen med følgende undtagelser:
- Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
- Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
- Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
- Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i Atezlizumab- og Bevacizumab-formuleringen, såsom en kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster
- Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse.
- Bemærk: Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
- Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
- Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
- Historie om leptomeningeal sygdom
- Bevis på abdominal fri luft, der ikke forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
- Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive men ikke begrænset til aktiv mavesår, diverticulitis eller colitis.
- Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt
Ukontrolleret tumorrelateret smerte
- Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
- Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Atezolizumab + Bevacizumab
Patienterne vil modtage transarteriel kemoembolisering (TACE) hver 3. måned med maksimalt 4 behandlinger plus atezolizumab kombineret med bevacizumab.
|
1200 mg administreret hver tredje uge i op til 6 måneder (op til 8 cyklusser) under levertransplantationens venteperiode
Andre navne:
15 mg/kg administreret hver tredje uge i op til 6 måneder (op til 8 cyklusser) under levertransplantationens venteperiode
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel af patienter, der modtager levertransplantation, der oplever akut afstødning
Tidsramme: Inden for 1 år efter levertransplantation
|
Andelen af levertransplanterede patienter, der har akut allotransplantatafstødning
|
Inden for 1 år efter levertransplantation
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel af deltagere, der oplever behandlingsudspringende bivirkninger
Tidsramme: Inden for 90 dage efter administration af studielægemidlet
|
Antal patienter, der oplever en FDA-defineret bivirkning på grund af den eksperimentelle behandling
|
Inden for 90 dage efter administration af studielægemidlet
|
|
Objektiv svarprocent
Tidsramme: 6 måneder efter påbegyndelse af studiemedicin
|
Kombineret forekomst af delvis respons og fuldstændig respons af tumorer på terapi i henhold til RECIST-kriterier
|
6 måneder efter påbegyndelse af studiemedicin
|
|
Andel af deltagere, der fjernes fra levertransplantationsventelisten efter påbegyndelse af atezolizumab/bevacizumab-behandlingen
Tidsramme: Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
Antal deltagere, der havde stået på levertransplantationsventelisten, men er fjernet
|
Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
|
Andelen af deltagere, der går videre til levertransplantation
Tidsramme: Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
Deltagere, der får en levertransplantation
|
Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
|
Andel af levereksplantatvæv, der indeholder nekrotiske tumorer
Tidsramme: Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
Antal lever eksplanteret under levertransplantation, som viser sig at indeholde nekrotiske tumorer via patologi
|
Gennem studieafslutning, op til 4 år
|
|
Gentagelsesfri overlevelse hos patienter, der modtager en levertransplantation
Tidsramme: Inden for 1 år efter levertransplantation
|
Mål for hvor mange patienter, der oplever tilbagefald af hepatocellulært carcinom
|
Inden for 1 år efter levertransplantation
|
|
Samlet overlevelse efter levertransplantation
Tidsramme: Studieindskrivning til 1 år efter levertransplantation, tidspunkt for levertransplantation til 1 år efter levertransplantation
|
Antal patienter, der stadig er i live efter at have modtaget en levertransplantation (under hensyntagen til død uanset årsag)
|
Studieindskrivning til 1 år efter levertransplantation, tidspunkt for levertransplantation til 1 år efter levertransplantation
|
|
Tumor biomarkører
Tidsramme: Ved indskrivning; på tidspunktet for første dosis atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uger efter første dosis; på tidspunktet for levertransplantation; 1, 6 og 12 måneder efter levertransplantation
|
Måling af alfa føtoprotein tumor biomarkør fra blodprøver
|
Ved indskrivning; på tidspunktet for første dosis atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uger efter første dosis; på tidspunktet for levertransplantation; 1, 6 og 12 måneder efter levertransplantation
|
|
Immuncellebiomarkører
Tidsramme: Ved indskrivning; på tidspunktet for første dosis atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uger efter første dosis; på tidspunktet for levertransplantation; 1, 6 og 12 måneder efter levertransplantation
|
Måling af biomarkører i immunceller indsamlet via blodprøver: 1) PD-L1+ i CD4+ og CD8+ celler og 2) FOXP3, CD127 og IL-8 i T regulatoriske celler
|
Ved indskrivning; på tidspunktet for første dosis atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uger efter første dosis; på tidspunktet for levertransplantation; 1, 6 og 12 måneder efter levertransplantation
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90. doi: 10.3322/caac.20107. Epub 2011 Feb 4. Erratum In: CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):134.
- Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R, Robert C, Schadendorf D, Hassel JC, Akerley W, van den Eertwegh AJ, Lutzky J, Lorigan P, Vaubel JM, Linette GP, Hogg D, Ottensmeier CH, Lebbe C, Peschel C, Quirt I, Clark JI, Wolchok JD, Weber JS, Tian J, Yellin MJ, Nichol GM, Hoos A, Urba WJ. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1003466. Epub 2010 Jun 5. Erratum In: N Engl J Med. 2010 Sep 23;363(13):1290.
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331.
- Lee MS, Ryoo BY, Hsu CH, Numata K, Stein S, Verret W, Hack SP, Spahn J, Liu B, Abdullah H, Wang Y, He AR, Lee KH; GO30140 investigators. Atezolizumab with or without bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (GO30140): an open-label, multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):808-820. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30156-X. Erratum In: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341.
- Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, Sharpe AH, Freeman GJ. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007 Jul;27(1):111-22. doi: 10.1016/j.immuni.2007.05.016. Epub 2007 Jul 12.
- Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy--inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res. 2012 Dec 15;18(24):6580-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1362. Epub 2012 Oct 19.
- Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):52-60. doi: 10.1055/s-0030-1247132. Epub 2010 Feb 19.
- Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, van der Heijden MS, Balar AV, Necchi A, Dawson N, O'Donnell PH, Balmanoukian A, Loriot Y, Srinivas S, Retz MM, Grivas P, Joseph RW, Galsky MD, Fleming MT, Petrylak DP, Perez-Gracia JL, Burris HA, Castellano D, Canil C, Bellmunt J, Bajorin D, Nickles D, Bourgon R, Frampton GM, Cui N, Mariathasan S, Abidoye O, Fine GD, Dreicer R. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1909-20. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00561-4. Epub 2016 Mar 4.
- Nordenstedt H, White DL, El-Serag HB. The changing pattern of epidemiology in hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis. 2010 Jul;42 Suppl 3:S206-14. doi: 10.1016/S1590-8658(10)60507-5. Review.
- Sapisochin G, Bruix J. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: outcomes and novel surgical approaches. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Apr;14(4):203-217. doi: 10.1038/nrgastro.2016.193. Epub 2017 Jan 5. Review.
- Tecentriq [Package Insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2020.
- Avastin [Package Insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2020.
- Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, Montalto F, Ammatuna M, Morabito A, Gennari L. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996 Mar 14;334(11):693-9. doi: 10.1056/NEJM199603143341104.
- Sapisochin G, Goldaracena N, Laurence JM, Dib M, Barbas A, Ghanekar A, Cleary SP, Lilly L, Cattral MS, Marquez M, Selzner M, Renner E, Selzner N, McGilvray ID, Greig PD, Grant DR. The extended Toronto criteria for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma: A prospective validation study. Hepatology. 2016 Dec;64(6):2077-2088. doi: 10.1002/hep.28643. Epub 2016 Jun 30.
- O'Rourke JM, Shetty S, Shah T, Perera MTPR. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: pushing the boundaries. Transl Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan 2;4:1. doi: 10.21037/tgh.2018.12.07. eCollection 2019.
- Gorgen A, Rosales R, Sadler E, Beecroft R, Knox J, Dawson LA, Ghanekar A, Grant D, Greig PD, Sapisochin G. Patterns and Predictors of Mortality After Waitlist Dropout of Patients With Hepatocellular Carcinoma Awaiting Liver Transplantation. Transplantation. 2019 Oct;103(10):2136-2143. doi: 10.1097/TP.0000000000002616.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Imbrave150: Updated Overall Survival (Os) Data from a Global, Randomized, Open-Label Phase Iii Study of Atezolizumab (Atezo) + Bevacizumab (Bev) Versus Sorafenib (Sor) in Patients (Pts) with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (Hcc). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(3_suppl):267-267.
- Opdivo [Package Insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2018.
- Schwacha-Eipper B, Minciuna I, Banz V, Dufour JF. Immunotherapy as a Downstaging Therapy for Liver Transplantation. Hepatology. 2020 Oct;72(4):1488-1490. doi: 10.1002/hep.31234.
- Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, Kowanetz M, Vansteenkiste J, Mazieres J, Park K, Smith D, Artal-Cortes A, Lewanski C, Braiteh F, Waterkamp D, He P, Zou W, Chen DS, Yi J, Sandler A, Rittmeyer A; POPLAR Study Group. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 30;387(10030):1837-46. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00587-0. Epub 2016 Mar 10.
- Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, Redfern CH, Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, Schellhammer PF; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010 Jul 29;363(5):411-22. doi: 10.1056/NEJMoa1001294.
- Blank C, Gajewski TF, Mackensen A. Interaction of PD-L1 on tumor cells with PD-1 on tumor-specific T cells as a mechanism of immune evasion: implications for tumor immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2005 Apr;54(4):307-14. doi: 10.1007/s00262-004-0593-x. Epub 2004 Dec 15.
- Yang H, Shi J, Lin D, Li X, Zhao C, Wang Q, Zhang L, Jiang T, Zhao S, Liu X, Jia Y, Zhang Y, Cai W, Zhou C. Prognostic value of PD-L1 expression in combination with CD8(+) TILs density in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. Cancer Med. 2018 Jan;7(1):32-45. doi: 10.1002/cam4.1243. Epub 2017 Nov 23.
- Blank C, Mackensen A. Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother. 2007 May;56(5):739-45. doi: 10.1007/s00262-006-0272-1. Epub 2006 Dec 29.
- Llovet JM, Lencioni R. mRECIST for HCC: Performance and novel refinements. J Hepatol. 2020 Feb;72(2):288-306. doi: 10.1016/j.jhep.2019.09.026. Review.
- Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP, Clarke JM, Flowers CR, Francis CW, Gates LE, Kakkar AK, Key NS, Levine MN, Liebman HA, Tempero MA, Wong SL, Somerfield MR, Falanga A; American Society of Clinical Oncology. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline update 2014. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):654-6. doi: 10.1200/JCO.2014.59.7351. Epub 2015 Jan 20.
- Orsmond GI, Cohn ES. The Distinctive Features of a Feasibility Study: Objectives and Guiding Questions. OTJR (Thorofare N J). 2015 Jul;35(3):169-77. doi: 10.1177/1539449215578649.
- Ravelli A, Minoia F, Davi S, Horne A, Bovis F, Pistorio A, Arico M, Avcin T, Behrens EM, De Benedetti F, Filipovic L, Grom AA, Henter JI, Ilowite NT, Jordan MB, Khubchandani R, Kitoh T, Lehmberg K, Lovell DJ, Miettunen P, Nichols KE, Ozen S, Pachlopnik Schmid J, Ramanan AV, Russo R, Schneider R, Sterba G, Uziel Y, Wallace C, Wouters C, Wulffraat N, Demirkaya E, Brunner HI, Martini A, Ruperto N, Cron RQ; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016 Mar;68(3):566-76. doi: 10.1002/art.39332. Epub 2016 Feb 9.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Adenocarcinom
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Leversygdomme
- Karcinom
- Carcinom, hepatocellulært
- Neoplasmer i leveren
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Angiogenese-hæmmere
- Angiogenesemodulerende midler
- Vækststoffer
- Væksthæmmere
- Bevacizumab
- Atezolizumab
Andre undersøgelses-id-numre
- PRO00032239
- ML43352 (Andet bevillings-/finansieringsnummer: Genentech, Inc.)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .