Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Atezolizumab og Bevacizumab pre-levertransplantasjon for pasienter med hepatocellulært karsinom utover Milanos kriterier

5. januar 2022 oppdatert av: Maen Abdelrahim, MD, PhD, Pharm.B, The Methodist Hospital Research Institute

Atezolizumab og Bevacizumab pre-levertransplantasjon for pasienter med hepatocellulært karsinom utover Milanos kriterier: en mulighetsstudie

Pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) utover Milan Criteria (MC) som er kvalifisert for transplantasjon vil bli behandlet med 6 måneder med neoadjuvant/downsaging atezolizumab pluss bevacizumab mens de mottar standardbehandling transarteriell kjemoembolisering (TACE). Vi antar at atezolizumab og bevacizumab på en passende måte kan bygge bro over pasienter med HCC utover MC til transplantasjon og ikke øke risikoen for 1-års avvisning etter transplantasjon.

Studieoversikt

Status

Har ikke rekruttert ennå

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Hepatocellulært karsinom (HCC) representerer den nest vanligste årsaken til kreftrelatert død og står for over 80 % av primær leverkreft på verdensbasis.(1) Kurative behandlingsalternativer inkluderer kirurgisk reseksjon hos pasienter med godt kompensert leverfunksjon og radiofrekvensablasjon i små svulster. Hos 90 % av pasientene forekommer imidlertid HCC ved cirrhose(2) der optimal behandling forblir levertransplantasjon (LT) med 5-års overlevelsesrater på omtrent 80 %(3). Til tross for suksessen til LT i behandling av HCC, passer bare en liten del av pasientene inn i standard Milan-kriterier for å motta en LT på grunn av 1) sykdom i avansert stadium og/eller stor tumorstørrelse som forhindrer/forsinker organallokering og 2) mangel på neoadjuvans (brodannende) terapier som effektivt kan nedtrappe eller forsinke tumorprogresjon for pasienter mens de står på LT-ventelisten. Den foreslåtte kliniske studien vil evaluere muligheten for å bruke en kombinasjon av de kjemoterapeutiske intervensjonene atezolizumab(4) og bevacizumab(5) i en gruppe pasienter med HCC som har svulster utenfor Milano-kriteriene (kort sagt 5-10 cm), i for å bygge bro over dem til levertransplantasjon uten å øke risikoen for transplantatavstøtning innen 1 år etter LT.

Globalt er Milan Criteria (MC),(6) definert som én enkelt svulst < 5 cm eller 3 svulster < 3 cm, det mest anerkjente kriteriet for å velge pasienter for avdød donor LT. Det er imidlertid i økende grad anerkjent at disse kriteriene kan være restriktive og ikke alltid reflekterer sykdommens biologi.(3) Variable utvidede strategier har blitt brukt, inkludert i) utvidede Toronto-kriterier(7) (der ingen begrensning i tumorbyrden er pålagt forutsatt at svulsten ikke er dårlig differensiert og det ikke er bevis for ekstrahepatisk sykdom eller vaskulær invasjon), ii) Ontario-kriterier, hvor pasienter er kvalifisert basert på totalt tumorvolum (TTV, ≤ 145 cm^3) og alfa-fetoprotein (AFP < 1000 ng/mL), eller iii) University of California San Francisco-kriterier (tumorstørrelse ≤6,5 cm) og utover.

En rekke sentre har implementert nedtrappingsstrategier som inkluderer AFP-dynamikk for å hjelpe til med å velge hvem som kan dra nytte av det.(8) Til tross for lignende overlevelse hos pasienter utover MC som lykkes med å motta en transplantasjon,(7) eksisterer det en betydelig høyere andel frafall fra ventelisten, og overlevelsen i denne populasjonen er spesielt dårlig.(9) Nedtrapping av pasienter til MC og transplantasjon involverer oftest lokoregionale terapier (LRT); for pasienter som ikke når transplantasjon, er langtidsoverlevelsen etter å ha mottatt systemisk behandling lav.

IMbrave150-studien av atezolizumab og bevacizumab versus sorafenib viste responsrater på henholdsvis 29,8 % vs 12 %, og median total overlevelse på 19,8 måneder i kombinasjonsarmen versus 13,4 måneder i armen med sorafenib alene (HR 0,5 % 2, CI 0,5, CI 0,5, CI 0,5 ; p=0,0009).(10) Den synergistiske effekten av en antiangiogene pluss immunkontrollpunkthemmer (CPI) kan reaktivere intratumoral handel med cytotoksiske T-celler og skape et gunstig immunmikromiljø for CPI antitumoral aktivitet.(11)

Denne studien har nå endret behandlingsparadigmet i HCC, og foreslår en ny standard for omsorg i mellomstadium av HCC som er refraktær til lokale terapier og de med avansert stadium sykdom som er kvalifisert for førstelinjebehandling.(12) Disse dataene fremhever viktigheten av systemisk behandling i håndteringen av HCC og utfordrer historiske behandlingsparadigmer. Den understreker videre behovet for å opprettholde leverfunksjonen slik at pasienter kan motta systemiske terapier.

Det er lite data som støtter systemiske behandlinger både i neoadjuvant setting og som en bro- eller nedtrappingsstrategi til levertransplantasjon. Fortsatt kvalifisering og tidspunkt for transplantasjon er avgjørende faktorer som kan påvirkes av donortilgjengelighet, Model for End-stage Liver Disease (MELD) poengsum og blodgruppe. En fersk kasusrapport har imidlertid vist gjennomførbarheten av PD-1-blokade før ortotopisk levertransplantasjon uten bevis for tilbakefall av sykdom 1 år etter transplantasjon. Nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ USA)(13) ble stoppet i dette tilfellet 6 uker før transplantasjon.(14) Halveringstiden på 27 dager for atezolizumab og 20 dager for bevacizumab antyder et behov for å stoppe på et lignende tidspunkt når du bruker atezolizumab/bevacizumab.

Atezolizumab (TECENTRIQ®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA) er et humanisert immunglobulin (Ig) G1 monoklonalt antistoff som retter seg mot PD L1 og hemmer interaksjonen mellom PD-L1 og dets reseptorer, PD-1 og B7-1 ( også kjent som CD80), som begge fungerer som hemmende reseptorer uttrykt på T-celler. Terapeutisk blokkering av PD-L1-binding av atezolizumab har vist seg å øke omfanget og kvaliteten på tumorspesifikke T-celleresponser, noe som resulterer i forbedret antitumoraktivitet.(15,16) Atezolizumab har minimal binding til Fc-reseptorer, og eliminerer dermed påvisbar Fc-effektorfunksjon og assosiert antistoffmediert clearance av aktiverte effektor-T-celler.

Atezolizumab viser antitumoraktivitet i både ikke-kliniske modeller og kreftpasienter og blir undersøkt som en potensiell terapi ved en lang rekke maligniteter. Atezolizumab blir studert som et enkelt middel i avanserte kreft- og adjuvant terapiinnstillinger, så vel som i kombinasjon med kjemoterapi, målrettet terapi og kreftimmunterapi.

Atezolizumab er godkjent for behandling av urotelialt karsinom, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft, lever og trippel-negativ lungekreft. Vennligst se Atezolizumab Investigator Brochure (IB) for detaljer om ikke-kliniske og kliniske studier.

Bevacizumab (AVASTIN®, Genentech, Inc., South San Francisco, CA) er et rekombinant humanisert monoklonalt IgG1-antistoff som binder seg til og hemmer den biologiske aktiviteten til human vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) in vitro og in vivo analysesystemer.

Bevacizumab ble først gitt markedsføringsgodkjenning i USA 26. februar 2004 i kombinasjon med IV 5-fluorouracil-basert kjemoterapi for førstelinjebehandling av pasienter med metastatisk karsinom i tykktarmen eller endetarmen. Bevacizumab er godkjent i over 100 land for én eller flere av følgende indikasjoner: brystkreft, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), nyrecellekreft, glioblastoma multiforme, livmorhalskreft, epitelial eggstokkreft, primær peritonealkreft og eggleder- rørkreft.

Bevacizumab har blitt studert i en rekke fase I, II og III kliniske studier hos mer enn 22 000 pasienter og i flere tumortyper. Omtrent 1 720 000 pasienter har blitt eksponert for bevacizumab som et markedsført produkt eller i kliniske studier. Vennligst se bevacizumab Investigator Brochure for beskrivelser av alle fullførte fase I, II og III studier rapportert til dags dato.

Kombinasjonen av atezolizumab og bevacizumab som førstelinjebehandling for ikke-resektabel eller metastatisk HCC ble vurdert for sikkerhet og effekt i to studier: GO30140 og YO40245 (IMbrave150).

Studie GO30140 undersøkte atezolizumab pluss bevacizumab i kombinasjon som førstelinjebehandling for pasienter med metastatisk HCC.(17) Det var en fase Ib, multisenter, åpen studieforsøk med mange armer. Arm A evaluerte pasienter som ikke hadde fått tidligere systemisk terapi. Arm F inkluderte 119 pasienter med lokalt avansert eller metastatisk HCC som ble randomisert 1:1 til atezolizumab pluss bevacizumab eller atezolizumab monoterapi som førstelinjebehandling. Studieresultater for arm A viste en objektiv responsrate (ORR) vurdering per responsevalueringskriterier i solide svulster, versjon 1.1 (RECIST v1.1) på 37 % (36 %; 95 % KI 26-46). For pasientene som responderte, oppnådde 12 pasienter (12 %) en fullstendig respons (CR) og 25 pasienter (24 %) oppnådde en delvis respons (PR). Kombinasjonen av atezolizumab pluss bevacizumab ble generelt godt tolerert. Arm F viste en objektiv responsrate hos 20 % (95 % KI 11-32), med 1 pasient (2 %) som viste fullstendig respons og 11 (18 %) med delvis respons.

Studie YO40245, kalt IMbrave 150, var en fase III-studie som inkluderte 501 randomiserte pasienter med ikke-opererbar HCC.10 Pasientene ble randomisert 2:1 til atezolizumab (1200 mg intravenøst ​​hver 3. uke) pluss bevacizumab (15 mg/kg intravenøst ​​eller hver 3. uke) sorafenib (400 mg to ganger daglig). Varigheten av behandlingen ble forlenget til uakseptabel toksisitet eller redusert klinisk nytte ifølge studieforskerne. Det var en signifikant forbedring i total overlevelsesrespons på henholdsvis 29,8 % vs 12 %, og median total overlevelse på 19,8 måneder i kombinasjonsarmen versus 13,4 måneder i sorafenib alene-armen (HR 0,66, 95 % KI 0,52, 0,85; =0,0009). Median oppfølging var 15,6 måneder. Median progresjonsfri overlevelse ble forbedret til 6,8 måneder (kombinasjonsarm) sammenlignet med 4,3 måneder i sorafenib-gruppen (HR 0,59; 95 % KI 0,47-0,76, p< 0,0001). ORR var også signifikant bedre i kombinasjonsgruppen sammenlignet med sorafenib (27 % vs 12 % p<0,0001) basert på RECIST v1.1. Lignende økninger ble demonstrert ved bruk av HCC mRECIST18-kriterier (33 % vs 13 %, p<0,0001). En sammenlignbar mengde av grad 3-5 bivirkninger ble sett mellom grupper.

Denne studien vil inkludere pasienter med lokalt avansert HCC. Gitt den relativt dårlige prognosen og begrensede behandlingsmuligheter for disse pasientene, anses denne populasjonen som passende for utprøving av nye terapeutiske kandidater. Nytte-risiko-forholdet for atezolizumab + bevacizumab forventes å være akseptabelt i denne innstillingen.

Oppmuntrende kliniske data som dukker opp innen tumorimmunterapi har vist at terapier fokusert på å forbedre T-celleresponser mot kreft kan resultere i en betydelig overlevelsesfordel hos pasienter med avanserte maligniteter.(19-21) PD-L1-banen fungerer som et immunkontrollpunkt for midlertidig å dempe immunresponser i tilstander med kronisk antigenstimulering, for eksempel kronisk infeksjon eller kreft. PD L1 er et ekstracellulært protein som nedregulerer immunresponser gjennom binding til sine to reseptorer, PD-1 og B7-1. PD-1 er en hemmende reseptor uttrykt på T-celler etter T-celleaktivering, og ekspresjonen opprettholdes i tilstander av kronisk stimulering.(22,23) B7-1 er et molekyl uttrykt på antigenpresenterende celler og aktiverte T-celler. Binding av PD-L1 til PD-1 og B7-1 hemmer T-celleproliferasjon og aktivering, cytokinproduksjon og cytolytisk aktivitet, noe som fører til funksjonell inaktivering eller utmattelse av T-celler.(24,25) Overekspresjon av PD-L1 på tumorceller er rapportert å hindre antitumorimmunitet, noe som resulterer i immununnvikelse.(26) Derfor representerer avbrudd av PD-L1-banen en attraktiv strategi for å gjenopprette tumorspesifikk T-celle-immunitet.

Kombinasjonen av atezolizumab og bevacizumab forventes å nedgradere tumorstørrelsen og potensielt tillate pasienter å nå de mindre tumorkriteriene til MC for å kvalifisere for unntakspoeng for en levertransplantasjon. Selv om veksten stoppes og ikke reduseres til MC, kan stabile pasienter være i stand til å oppnå levertransplantasjon uten unntakspoeng dersom en matchende donor kan lokaliseres som ikke ville være egnet for en annen mottaker. Disse utvidede kriteriene donorlever ville bli forkastet, men har vist suksess under omstendigheter som formålet med den nåværende studien.

Levertransplantasjon gir den livreddende fordelen og kurativ terapi for leverbegrenset HCC. Selv om det har vært en viss suksess med terapi og LRT-behandling for HCC, gir levertransplantasjon det høyeste overlevelsesresultatet (85 % etter 5 år).

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

24

Fase

  • Fase 4

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Mann eller kvinne, i alderen ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
  2. Målbar eller evaluerbar sykdom per RECIST v1.1 eller mRECIST av ikke-opererbar HCC utenfor Milanos kriterier
  3. Histologisk påvist HCC, uten ekstrahepatisk sykdom. Pasienter som samtykker til en ny vevsbiopsi, og under etterforskernes skjønn, vil gi en baseline-biopsiprøve for diagnose og korrelative studier. Arkivert tumorvev kan brukes til å bekrefte HCC hos pasienter som ikke samtykker til en ny vevsbiopsi.
  4. Tidligere ekstern LRT er tillatt hvis nye lesjoner eller lokal tilbakefall av sykdom er tilstede
  5. Må være kvalifisert for levertransplantasjon, definert i avsnitt 10.4
  6. Kvalifisert og egnet til å motta TACE-prosedyre(r)
  7. Child-Pugh-score ≤A6
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scoret 0-1
  9. Forventet levealder på ≥ 6 måneder

  10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater oppnådd innen 14 dager før studiestart:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    2. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    3. Blodplateantall > 75 x 109/L
    4. Hemoglobin > 9 g/dL
    5. Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
    6. Aspartattransaminase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5 x ULN
    7. Serumalbumin > 2,7 g/dL
    8. Serumkreatinin < 1,5x ULN eller beregnet kreatininclearance < 50 ml/min.
    9. Urinpeilestav for proteinuri ≥ 2+ med mindre et 24-timers urinprotein < 1 g protein er påvist
    10. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN for pasienter som ikke får antikoagulasjon. Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller PTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker før den første studiebehandlingen.
  11. Ingen tegn på grad 2 eller høyere esophageal og/eller gastriske varicer. Pasienter må ha en esophagogastroduodenoskopi (EGD) innen 6 måneder før oppstart av studiebehandlingen. Se avsnitt 8.7.1.2.
  12. Ingen historie med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter studieregistrering
  13. Negativ HIV-test ved screening eller transplantasjon
  14. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening eller transplantasjonsarbeid
  15. Negativ total hepatitt B-kjerneantistofftest (HBcAb) ved screening eller transplantasjonsopparbeidelse, eller positiv total HBcAb-test etterfulgt av en negativ hepatitt B-virus (HBV) DNA-test ved screening eller transplantasjonsopparbeiding. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test og en positiv total HBcAb-test.

  16. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

    1. Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på <1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab/bevacizumab. Kvinner som får en LT må opprettholde avholdenhet eller prevensjon til slutten av Studere.
    2. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
    3. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    4. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

  17. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    1. Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab/bevacizumab for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Menn som mottar en LT er pålagt å opprettholde disse kriteriene til slutten av studiet.
    2. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter.
  18. Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet
  19. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

  1. Kjent fibrolamellær HCC, sacromatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
  2. Tidligere systemisk behandling for HCC før studieregistrering
  3. Planlagt eller tidligere multiorgantransplantasjon eller tidligere solid organ- eller allogen stamcelletransplantasjon
  4. Anamnese med grad ≥4 venøs tromboembolisme
  5. Anamnese eller bevis etter fysisk eller nevrologisk undersøkelse av sentralnervesystemet (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft, med mindre det er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk behandling. Antikonvulsiva (stabil dose) er tillatt.
  6. Moderat eller alvorlig ascites
  7. Historie med hepatisk encefalopati
  8. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
  9. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  10. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før legemiddeladministrering
  11. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  12. Anamnese eller bevis på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)

  13. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre under behandlingen Fase av studien

    • Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning innen 7 dager før oppstart av studiebehandling. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.

  14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon, intraabdominal abscess, grad 2 eller høyere ubehandlede esophageal eller gastriske varicer eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før behandling
  15. Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandlingen, trenger ikke gjenta prosedyren.
  16. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
  17. Annen malignitet innen 5 år før randomisering, bortsett fra lokalisert kreft in situ, slik som basal eller plateepitelhudkreft
  18. Nåværende eller nylig (<10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (>325 mg/dag), eller klopidogrel (>75 mg/dag). Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller en PTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 14 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i ≥2 uker før oppstart av studiebehandling. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulasjonsbehandlinger som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.

  19. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandlingen eller innen 6 måneder etter siste dose av studiemedikamenter

    o Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.

  20. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

    • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt

  21. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

  22. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
  23. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
  24. Aktiv tuberkulose
  25. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
  26. Behandling med en levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
  27. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
  28. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  29. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

  30. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering behandlingsfasen, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
  31. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
  32. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i Atezlizumab- og Bevacizumab-formuleringen, for eksempel en kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster
  33. Manglende evne til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer

  34. Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart.

    • Merk: Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.
    • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
  35. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
  36. Historie om leptomeningeal sykdom
  37. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
  38. Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til aktiv magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt.
  39. Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt

  40. Ukontrollert tumorrelatert smerte

    • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
    • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Atezolizumab + Bevacizumab
Pasienter vil motta transarteriell kjemoembolisering (TACE) hver 3. måned, med maksimalt 4 behandlinger, pluss atezolizumab kombinert med bevacizumab.
Legemiddel: Atezolizumab
1200 mg administrert hver tredje uke i opptil 6 måneder (opptil 8 sykluser) under levertransplantasjonsventeperioden
Andre navn:
  • Tecentriq
Legemiddel: Bevacizumab
15 mg/kg administrert hver tredje uke i opptil 6 måneder (opptil 8 sykluser) under levertransplantasjonsventeperioden
Andre navn:
  • Avastin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Andel pasienter som mottar levertransplantasjon som opplever akutt avstøtning
Tidsramme: Innen 1 år etter levertransplantasjon
Andelen levertransplanterte pasienter som har akutt allograftavstøtning
Innen 1 år etter levertransplantasjon

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Andel deltakere som opplever behandlingsutviklede bivirkninger
Tidsramme: Innen 90 dager etter administrering av studiemedisin
Antall pasienter som opplever en FDA-definert bivirkning på grunn av den eksperimentelle behandlingen
Innen 90 dager etter administrering av studiemedisin
Objektiv responsrate
Tidsramme: 6 måneder etter oppstart av studiemedisin
Kombinert forekomst av delvis respons og fullstendig respons av svulster på terapi i henhold til RECIST-kriterier
6 måneder etter oppstart av studiemedisin
Andel deltakere som fjernes fra levertransplantasjonsventelisten etter oppstart av atezolizumab/bevacizumab-behandlingen
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Antall deltakere som hadde stått på levertransplantasjonsventeliste, men er fjernet
Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Andelen deltakere som går videre til levertransplantasjon
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Deltakere som får en levertransplantasjon
Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Andel av levereksplantasjonsvevet som inneholder nekrotiske svulster
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Antall lever eksplantert under levertransplantasjon som er funnet å inneholde nekrotiske svulster via patologi
Gjennom studiegjennomføring, inntil 4 år
Residivfri overlevelse hos pasienter som får en levertransplantasjon
Tidsramme: Innen 1 år etter levertransplantasjon
Mål på hvor mange pasienter som opplever residiv av hepatocellulært karsinom
Innen 1 år etter levertransplantasjon
Total overlevelse etter levertransplantasjon
Tidsramme: Studieregistrering til 1 år etter levertransplantasjon, tidspunkt for levertransplantasjon til 1 år etter levertransplantasjon
Antall pasienter som fortsatt er i live etter å ha mottatt en levertransplantasjon (tar hensyn til død uansett årsak)
Studieregistrering til 1 år etter levertransplantasjon, tidspunkt for levertransplantasjon til 1 år etter levertransplantasjon
Tumor biomarkører
Tidsramme: Ved påmelding; ved tidspunktet for første dose atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uker etter første dose; på tidspunktet for levertransplantasjon; 1, 6 og 12 måneder etter levertransplantasjon
Måling av alfa-fetoprotein-tumorbiomarkør fra blodprøver
Ved påmelding; ved tidspunktet for første dose atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uker etter første dose; på tidspunktet for levertransplantasjon; 1, 6 og 12 måneder etter levertransplantasjon
Immuncellebiomarkører
Tidsramme: Ved påmelding; ved tidspunktet for første dose atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uker etter første dose; på tidspunktet for levertransplantasjon; 1, 6 og 12 måneder etter levertransplantasjon
Måling av biomarkører i immunceller samlet via blodprøver: 1) PD-L1+ i CD4+ og CD8+ celler og 2) FOXP3, CD127 og IL-8 i T regulatoriske celler
Ved påmelding; ved tidspunktet for første dose atezolizumab/bevacizumab; 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 39 uker etter første dose; på tidspunktet for levertransplantasjon; 1, 6 og 12 måneder etter levertransplantasjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

The Methodist Hospital Research Institute

Samarbeidspartnere

Genentech, Inc.

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Forventet)

17. mars 2022

Primær fullføring (Forventet)

17. juni 2026

Studiet fullført (Forventet)

17. desember 2026

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

10. desember 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

5. januar 2022

Først lagt ut (Faktiske)

11. januar 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

11. januar 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. januar 2022

Sist bekreftet

1. januar 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • PRO00032239
  • ML43352 (Annet stipend/finansieringsnummer: Genentech, Inc.)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Nei

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Ja

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Atezolizumab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Mozambique

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere