Атезолизумаб и бевацизумаб перед трансплантацией печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой вне миланских критериев

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия
2. Поддающееся измерению или оценке заболевание согласно RECIST v1.1 или mRECIST нерезектабельной ГЦР, не входящее в миланские критерии
3. Гистологически подтвержденный ГЦК без внепеченочных заболеваний. Пациенты, давшие согласие на биопсию свежей ткани, по усмотрению исследователей должны будут предоставить исходный образец биопсии для диагностики и корреляционных исследований. Архивная опухолевая ткань может быть использована для подтверждения ГЦК у пациентов, которые не согласны на биопсию свежей ткани.
4. Предварительная дистанционная ЗЛТ допускается при наличии новых поражений или локального рецидива заболевания.
5. Должен иметь право на трансплантацию печени, как определено в Разделе 10.4.
6. Имеет право и подходит для получения процедур TACE
7. Оценка по Чайлд-Пью ≤A6
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) счет 0-1
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследования:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500/мкл)
    3. Количество тромбоцитов > 75 x 109/л
    4. Гемоглобин > 9 г/дл
    5. Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    6. Аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5 x ВГН
    7. Сывороточный альбумин > 2,7 г/дл
    8. Креатинин сыворотки < 1,5x ULN или расчетный клиренс креатинина < 50 мл/мин
    9. Тест-полоска для анализа мочи на протеинурию ≥ 2+, если не продемонстрировано содержание белка в моче в течение 24 часов < 1 г белка.
    10. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН для пациентов, не получающих антикоагулянты. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум двух недель. до первого исследуемого лечения.
11. Нет признаков варикозного расширения вен пищевода и/или желудка степени 2 или выше. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. См. раздел 8.7.1.2.
12. Отсутствие кровохарканья в анамнезе (≥ 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после включения в исследование
13. Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге или трансплантации
14. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге или обследовании трансплантата
15. Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или обследовании трансплантата или положительный результат общего теста HBcAb с последующим отрицательным анализом ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге или обследовании трансплантата. Анализ ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным результатом общего теста на HBcAb.

16. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, как определено ниже:

    1. Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба/бевацизумаба. Женщины, получающие ТП, должны соблюдать воздержание или контрацепцию до конца Изучать.
    2. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
    3. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
    4. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

17. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    1. С партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба/бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Мужчины, получившие LT, должны соблюдать эти критерии до окончания обучения.
    2. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и отмена не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.
18. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность на время исследования
19. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Известный фиброламеллярный ГЦК, сакроматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
2. Предшествующая системная терапия ГЦР до включения в исследование
3. Планируемая или предшествующая трансплантация нескольких органов или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток
4. Венозная тромбоэмболия ≥4 степени в анамнезе
5. Анамнез или доказательства при физическом или неврологическом обследовании центральной нервной системы (например, судороги), не связанные с раком, если не проводится адекватное лечение стандартной медицинской терапией. Допускаются противосудорожные препараты (стабильная доза).
6. Умеренный или тяжелый асцит
7. История печеночной энцефалопатии
8. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.)
9. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
10. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до введения препарата
11. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
12. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)

13. Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время лечения. Этап исследования

    • Пункционная биопсия или другая небольшая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.

14. Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса 2 степени или выше, нелеченного варикозного расширения вен пищевода или желудка или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до лечения
15. Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
16. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
17. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до рандомизации, за исключением локализованного рака in situ, такого как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
18. Текущее или недавнее (<10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (>325 мг/сут) или клопидогреля (>75 мг/сут). Примечание. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов в терапевтических целях разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения и у пациента принимали стабильную дозу антикоагулянтов в течение ≥2 недель до начала исследуемого лечения. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.

19. Беременность (положительный тест на беременность) или лактация, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов

    o Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

20. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

    • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

21. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

22. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
23. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
24. Активный туберкулез
25. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
26. Лечение живой аттенуированной вакциной (например, FluMist®) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
27. Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
28. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
29. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

30. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время Фаза лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
31. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
32. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препаратов атезлизумаба и бевацизумаба, например, известная гиперчувствительность к продуктам из клеток яичников китайского хомячка.
33. Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения

34. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до начала.

    • Примечание. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.
    • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
35. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
36. История лептоменингиальной болезни
37. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не связанное с парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
38. Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, активную язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
39. Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.

40. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

    • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.
    • Симптоматические поражения (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.