Etablering af kræft i bugspytkirtlen og kræft-associeret fibroblast ved hjælp af EUS-guidede biopsiprøver

På trods af de seneste fremskridt inden for molekylær diagnostik og systemisk cancerbehandling, viser pancreas duktalt adenokarcinom (PDA) stadig en sene præsentation og har en dødelig prognose med en 5-års overlevelse på 9 % i USA og 12,2 % i Sydkorea. PDA er udstyret med rigeligt desmoplastisk tumorstroma, der primært stammer fra cancerassocieret fibroblast (CAF), den mest effektive celle i tumormikromiljøet (TME). CAF'er modulerer kræftinvasion og metastasering gennem ekstracellulær matrix-ombygning, holistisk signalsamspil med kræftceller af opløselige udskilte faktorer og krydstale med infiltrerende immunceller. Derfor er CAF'er en uundværlig faktor i forståelsen af ​​PDA-biologi.

Inden for kræftpræcisionsmedicin er organoidteknologi, som er tredimensionelle kulturmodeller dyrket fra humane kræftstamceller, for nylig dukket op som en lovende lægemiddelscreeningsplatform for standard og ny behandling, fordi den rekapitulerer biologiske træk og genomisk heterogenitet af oprindelig kræft. De fleste nuværende organoide modeller er dog ikke rekonstitueret med en intakt TME, og manglen på en TME risikerer at påvirke tumorbiologien, hvilket fører til en fænotypisk uoverensstemmelse mellem den organoide model og den oprindelige tumor.

For at overvinde denne begrænsning undersøges samkulturen af ​​cancerorganoider med forskellige TME-elementer, den såkaldte blandede organoid. Repræsentativt blev de patientafledte organoide modeller omfattende tumorepitel og endogene tumorinfiltrerende immunceller, herunder T-, B-, NK-celler og makrofager, etableret i forskelligartet cancer ved hjælp af et luft-væske-grænsefladekultursystem. Denne model er lovende som en præklinisk screeningsplatform for nye immunterapier, herunder immuncheckpoint-hæmmere. Inden for blærekræftområdet kommer et nyt koncept-kræftorganoid, kaldet blærekræft 'assembloids', i søgelyset. I denne organoide platform blev blæretumororganoider tredimensionelt rekonstitueret med flere stromale komponenter, herunder CAF'er, endotelceller, immunceller og ydre muskellag, hvilket danner en moden blærelignende lagdelt struktur. Denne model viste, at tumorstroma repræsenteret af CAF'er forhindrer skiftet af tumorundertypen af ​​de organoide modeller til en undertype, der er forskellig fra den oprindelige tumor. For nylig udviklede efterforskeren af ​​denne undersøgelse en ny organoid model for bugspytkirtelkræft, som er integreret med fibrøs TME ved hjælp af CAF'er. Denne CAF-integrerede organoide bugspytkirtelkræftmodel beholdt lignende genetiske og patologiske egenskaber som dem i matchet humant cancervæv. I denne model blev det påvist, at CAF-cancercelleinteraktion fremmer epitel-mesenkymal overgang af cancerceller, som er kendt for at forbedre cancermetastaser. Desuden hæmmer CAF'er-induceret ekstracellulær matrixaflejring lægemiddellevering til kræftceller. Derfor er co-dyrkning af kræftceller såvel som CAF'er en bydende nødvendig strategi for at etablere en pålidelig præklinisk organoid model for kræftpræcisionsmedicin.

For at generere PDA blandet organoid model er erhvervelsen af ​​tilstrækkelig cancer og stromalt væv en forudsætning, men en krævende proces. Dette skyldes, at 80% af PDA-patienterne ikke er operative kandidater, der tilskrives lokalt fremskreden tumorbyrde eller systemisk spredning. Derfor er ressourcen til PDA-organoidmodeller i vid udstrækning afledt af endoskopisk ultralydsstyret aspiration/biopsi (EUS-FNA/B). Oprettelsen af ​​en blandet PDA-organoidmodel fra EUS-guidede biopsiprøver ville være udfordrende, fordi mængden af ​​samlede vævsmaterialer er mindre end de kirurgiske prøver, og EUS-afledte prøver indeholder normalt relativt begrænset stromalt væv sammenlignet med cancerceller.

Derfor er denne undersøgelse rettet mod samtidig at etablere de patientafledte PDA-organoider såvel som CAF'er ved hjælp af EUS-FNB-prøver.