Istituzione di cancro al pancreas e fibroblasti associati al cancro utilizzando campioni bioptici guidati da EUS

Nonostante i recenti progressi nella diagnostica molecolare e nel trattamento del cancro sistemico, l'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) mostra ancora una presentazione in fase avanzata e ha una prognosi letale, con una sopravvivenza a 5 anni del 9% negli Stati Uniti e del 12,2% in Corea del Sud. Il PDA è caratterizzato da abbondante stroma tumorale desmoplastico derivato principalmente da fibroblasti associati al cancro (CAF), la cellula più efficace all'interno del microambiente tumorale (TME). I CAF modulano l'invasione e la metastasi del cancro attraverso il rimodellamento della matrice extracellulare, l'interazione di segnalazione olistica con le cellule tumorali da parte di fattori secreti solubili e la diafonia con le cellule immunitarie infiltranti. Pertanto, i CAF sono un fattore indispensabile per comprendere la biologia del PDA.

Nella medicina di precisione del cancro, la tecnologia organoide che è costituita da modelli di coltura tridimensionali cresciuti da cellule staminali tumorali umane è recentemente emersa come una promettente piattaforma di screening farmacologico per terapie standard e nuove, perché ricapitola le caratteristiche biologiche e l'eterogeneità genomica del cancro originale. Tuttavia, la maggior parte dei modelli organoidi attuali non viene ricostituita con un TME intatto e la mancanza di un TME rischia di influenzare la biologia del tumore, portando a una discrepanza fenotipica tra il modello organoide e il tumore originale.

Per superare questa limitazione, si sta studiando la co-coltura di organoidi cancerosi con vari elementi TME, il cosiddetto organoide misto. In modo rappresentativo, i modelli organoidi derivati ​​​​dal paziente comprendenti epitelio tumorale e cellule immunitarie infiltranti il ​​​​tumore endogeno tra cui cellule T, B, NK e macrofagi sono stati stabiliti in diversi tipi di cancro mediante un sistema di coltura dell'interfaccia aria-liquido. Questo modello è promettente come piattaforma di screening preclinico per nuove terapie immunitarie, inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario. Nel campo del cancro alla vescica, un nuovo concetto di organoide del cancro, chiamato "assembloidi" del cancro alla vescica, viene alla ribalta. In questa piattaforma organoide, gli organoidi tumorali della vescica sono stati ricostituiti tridimensionalmente con più componenti stromali tra cui CAF, cellule endoteliali, cellule immunitarie e strato muscolare esterno, formando una struttura stratificata simile a una vescica matura. Questo modello ha dimostrato che lo stroma tumorale rappresentato dai CAF impedisce lo spostamento del sottotipo tumorale dei modelli organoidi in un sottotipo diverso da quello del tumore originale. Recentemente, l'investigatore di questo studio ha sviluppato un nuovo modello di organoide del cancro del pancreas che è integrato con TME fibroso utilizzando CAF. Questo modello organoide di cancro pancreatico integrato con CAF ha mantenuto caratteristiche genetiche e patologiche simili a quelle del tessuto tumorale umano abbinato. In questo modello, è stato dimostrato che l'interazione CAF-cellula tumorale promuove la transizione epiteliale-mesenchimale delle cellule tumorali che è noto per migliorare le metastasi del cancro. Inoltre, la deposizione di matrice extracellulare indotta da CAF compromette la somministrazione di farmaci alle cellule tumorali. Pertanto, la co-coltura di cellule tumorali, così come i CAF, è una strategia assolutamente necessaria per stabilire un modello organoide preclinico affidabile per la medicina di precisione del cancro.

Per generare un modello organoide misto PDA, l'acquisizione di sufficiente cancro e tessuto stromale è un prerequisito ma un processo impegnativo. Questo perché l'80% dei pazienti con PDA non sono candidati operativi attribuiti a carico tumorale localmente avanzato o diffusione sistemica. Pertanto, la risorsa dei modelli di organoidi PDA è in gran parte derivata dall'aspirazione/biopsia con ago sottile guidata da ultrasuoni endoscopici (EUS-FNA/B). La creazione di un modello organoide PDA misto da campioni bioptici guidati da EUS sarebbe impegnativa perché la quantità di materiali tissutali totali è inferiore ai campioni chirurgici e i campioni derivati ​​​​da EUS di solito contengono tessuto stromale relativamente limitato rispetto alle cellule tumorali.

Pertanto, questo studio ha lo scopo di stabilire simultaneamente gli organoidi PDA derivati ​​​​dal paziente e i CAF utilizzando campioni EUS-FNB.