Fase 1-dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af PRAME T-cellereceptor (TCR) konstruerede NK-celler hos deltagere med tilbagevendende og/eller refraktær melanom (PRAMETIME-Mel)

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal være 18 år eller ældre.
2. Deltagerne skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. Deltagere skal have HLA A*02:01.

4. Deltagerne skal have histologisk dokumenteret lokalt fremskreden, urespektabel eller metastatisk melanom, der er recidiverende og/eller refraktær over for immun checkpoint inhibitor (ICI) terapi, herunder enten anti-PD-1 enten med eller uden anti-CTLA-4 blokerende antistof og/eller anti -LAG-3 antistof.

   Under dosiseskalering vil deltagere med kutant, slimhinde eller ukendt primært melanom blive tilmeldt. Deltagere med uvealt melanom kan være berettiget til fremtidig optagelse i forskellige kohorter under dosisbekræftelsesfasen. Deltagerne skal have modtaget standardbehandling (SOC) i henhold til standard retningslinjer for klinisk praksis. Deltagerne må ikke have været udsat for mere end 3 tidligere linjer af anti-PD-1-antistofholdige terapeutiske regimer administreret i metastaserende omgivelser.

5. Deltagere skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Forventet levetid 3 måneder.
7. Deltagere, der har modtaget en eller flere tidligere systemisk terapi, får lov til at blive tilmeldt

8. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis mindst én af følgende betingelser er gældende: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode og i 6 måneder efter PRAME-TCR -NK celle infusion. Kvindelige deltagere, der bliver gravide eller har mistanke om graviditet, skal straks underrette deres læge.

   Kvindelige deltagere, der bliver gravide, vil blive taget fra undersøgelsen.

9. Mandlige deltagere skal acceptere at følge præventionsretningslinjerne under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter PRAME-TCR-NK celleinfusion. Mandlige deltagere, der får et barn eller har mistanke om, at de har fået et barn, skal straks underrette deres læge.
10. WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi. Hvis en WOCBP har en uringraviditetstest, der ikke kan bekræftes som negativ, vil en serum (beta-humant choriongonadotropin [£]-hCG]) graviditetstest være påkrævet.
11. Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
12. Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor inden for 10 dage før starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi:
13. Venstre ventrikel ejektionsfraktion >50%.
14. Tilstrækkelig respirationsreserve defineret som dyspnø Grad 0 eller 1 og baseline iltmætning >92 % i rumluft.
15. Villig til at gennemgå obligatorisk blodopsamling og biopsier som krævet af undersøgelsen.
16. Deltagerne skal acceptere ikke at modtage en levende vaccine i mindst 24 måneder efter infusion.
17. Er villig til at underskrive samtykke til langtidsopfølgning på protokol PA17-0483, som vil blive underskrevet samtidig med samtykkeerklæringen til tilmelding til kliniske forsøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 6 måneder efter PRAME-TCR-NK celleinfusion.
2. Har modtaget systemisk anticancerbehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. For deltagere behandlet med monoklonale antistoffer skal der være gået mindst 3 uger før påbegyndelse af lymfodepletende kemoterapi. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 3 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
3. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til . Grad 1 eller baseline. Deltagere med grad 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for at være kvalificerede efter principal investigator (PI)/co-PI'ers skøn. Hvis en med. Grad 2-neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for at være kvalificerede efter principal investigator (PI)/co-PI'ers skøn. Hvis en deltager har fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før starten af ​​lymfodepletterende kemoterapi.
4. Har tidligere modtaget strålebehandling inden for 2 uger efter starten af ​​lymfodepletende kemoterapi. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 6 uger før PRAME-TCR-NK-infusion. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenza- og COVID-19-vacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent).
7. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gælder ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer.
8. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de har gennemført strålebehandling, er klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 2 uger før studieindskrivning.
9. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
10. Behov for systemisk immunsuppressiv terapi eller anden fysiologisk erstatning af kortikosteroider.
11. Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet.
12. Aktiv infektion (f.eks. COVID-19, influenza, alvorligt akut respiratorisk syndrom [SARS], nylig sepsis). For deltagere, der er kommet sig efter infektioner, kan lymfodepletion starte efter fuld bedring.
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C virus infektion.
14. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagernes deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagernes interesse i at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
15. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
16. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
17. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før starten af ​​lymfodepletterende kemoterapi, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær hændelse eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. BEMÆRK: En medicinsk styret arytmi ville være tilladt.
18. Forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel til >480 millisekunder.
19. Deltagere med blødning eller trombotiske lidelser eller i risiko for alvorlig blødning. Deltagere med en kendt anamnese med dyb venetrombose/lungeemboli, som er i passende anti-koagulationsbehandling, er kvalificerede.

20. Deltagere med LDH > 2,5 gange ULN. Evalueringen skal foretages ved screening.

    -