Studie eskalace a expanze dávky 1. fáze NK buněk upravených receptorem PRAME T (TCR) u účastníků s recidivujícím a/nebo refrakterním melanomem (PRAMETIME-Mel)

Kritéria zahrnutí:

1. Účastníci musí být starší 18 let.
2. Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout informovaný souhlas.
3. Účastníci musí mít HLA A*02:01.

4. Účastníci musí mít histologicky zdokumentovaný lokálně pokročilý, nerespektovatelný nebo metastatický melanom, který je relabující a/nebo refrakterní na léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI), včetně anti-PD-1 buď s nebo bez anti-CTLA-4 blokující protilátky a/nebo anti- - LAG-3 protilátka.

   Během eskalace dávky budou zařazeni účastníci s kožním, slizničním nebo neznámým primárním melanomem. Účastníci s uveálním melanomem mohou být vhodní pro budoucí zařazení do odlišných kohort během fáze potvrzení dávky. Účastníci by měli dostat standardní terapii (SOC) podle standardních pokynů pro klinickou praxi. Účastníci nesměli být vystaveni více než 3 předchozím liniím terapeutických režimů obsahujících protilátku anti-PD-1 podávaných v metastatickém stavu.

5. Účastníci musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Délka života 3 měsíce.
7. Účastníci, kteří podstoupili jednu nebo více předchozích systémových terapií, se mohou zapsat

8. Účastnice se může zúčastnit, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek: Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO WOCBP, která souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po PRAME-TCR - Infuze NK buněk. Účastnice, které otěhotní nebo mají podezření na těhotenství, musí okamžitě informovat svého lékaře.

   Účastnice, které otěhotní, budou ze studie vyřazeny.

9. Mužští účastníci musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů během období studie a po dobu 6 měsíců po infuzi buněk PRAME-TCR-NK. Mužští účastníci, kteří zplodili dítě nebo mají podezření, že zplodili dítě, musí okamžitě informovat svého lékaře.
10. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Pokud má WOCBP těhotenský test z moči, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [£]-hCG]).
11. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
12. Účastníci musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, do 10 dnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie:
13. Ejekční frakce levé komory >50 %.
14. Adekvátní respirační rezerva definovaná jako dušnost stupně 0 nebo 1 a základní saturace kyslíkem > 92 % ve vzduchu v místnosti.
15. Ochota podstoupit povinný odběr krve a biopsie, jak to vyžaduje studie.
16. Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat živou vakcínu alespoň 24 měsíců po infuzi.
17. Ochota podepsat souhlas s dlouhodobým sledováním na protokolu PA17-0483, který bude podepsán současně s formulářem souhlasu se zápisem do klinické studie.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné, kojící nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po infuzi buněk PRAME-TCR-NK.
2. Podstoupil systémovou protinádorovou léčbu během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením lymfodepleční chemoterapie. U účastníků léčených monoklonálními protilátkami musí před zahájením lymfodepleční chemoterapie uplynout alespoň 3 týdny. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
3. Účastníci se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na . Stupeň 1 nebo základní linie. Účastníci s neuropatií stupně 2, alopecií nebo jinými nerelevantními AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI)/ko-PI. Pokud s . Neuropatie 2. stupně, alopecie nebo jiné nerelevantní AE mohou být považovány za vhodné podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI)/ko-PI. Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením lymfodepleční chemoterapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
4. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní vymývací procedura.
5. Dostal živou vakcínu během 6 týdnů před infuzí PRAME-TCR-NK. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin a vakcína proti tyfu. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce a COVID-19 jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně).
7. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu.
8. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud dokončili radiační terapii, jsou klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením do studie.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) je povolena.
10. Potřeba systémové imunosupresivní léčby nebo jiné fyziologické náhrady kortikosteroidů.
11. Intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.
12. Aktivní infekce (např. COVID-19, chřipka, těžký akutní respirační syndrom [SARS], nedávná sepse). U účastníků zotavených z infekcí může lymfodeplece začít po úplném uzdravení.
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
14. Historie nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníků po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu účastníků účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
15. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
17. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zahájením lymfodepleční chemoterapie, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. POZNÁMKA: Je povolena lékařsky kontrolovaná arytmie.
18. Prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiova vzorce na >480 milisekund.
19. Účastníci s krvácivými nebo trombotickými poruchami nebo s rizikem závažného krvácení. Způsobilí jsou účastníci se známou anamnézou hluboké žilní trombózy/plicní embolie, kteří jsou na vhodné antikoagulační léčbě.

20. Účastníci s LDH > 2,5násobkem ULN. Hodnocení by mělo být provedeno při screeningu.

    -