Studio di fase 1 di incremento ed espansione della dose di cellule NK ingegnerizzate con il recettore delle cellule T PRAME (TCR) in partecipanti con melanoma ricorrente e/o refrattario (PRAMETIME-Mel)

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti devono avere almeno 18 anni.
2. I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. I partecipanti devono avere HLA A*02:01.

4. I partecipanti devono avere un melanoma localmente avanzato, non rispettabile o metastatico documentato istologicamente che sia recidivante e/o refrattario alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) incluso anti-PD-1 con o senza anticorpi bloccanti anti-CTLA-4 e/o anti -Anticorpo LAG-3.

   Durante l'aumento della dose, verranno arruolati partecipanti con melanoma primario cutaneo, mucoso o sconosciuto. I partecipanti con melanoma uveale potrebbero essere idonei per il futuro arruolamento in coorti distinte durante la fase di conferma della dose. I partecipanti avrebbero dovuto ricevere la terapia standard di cura (SOC) secondo le linee guida di pratica clinica standard. I partecipanti non devono essere stati esposti a più di 3 linee precedenti di regimi terapeutici contenenti anticorpi anti-PD-1 somministrati in ambiente metastatico.

5. I partecipanti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
6. Aspettativa di vita 3 mesi.
7. È consentita l'iscrizione ai partecipanti che hanno ricevuto una o più terapie sistemiche precedenti

8. Una partecipante donna è idonea a partecipare se si applica almeno una delle seguenti condizioni: Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo il PRAME-TCR -Infusione di cellule NK. Le partecipanti di sesso femminile che rimangono incinte o sospettano una gravidanza devono informare immediatamente il proprio medico.

   Le partecipanti di sesso femminile che rimangono incinte verranno eliminate dallo studio.

9. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di seguire le linee guida contraccettive durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'infusione di cellule PRAME-TCR-NK. I partecipanti di sesso maschile che sono padri o sospettano di aver avuto un figlio devono informare immediatamente il proprio medico.
10. Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Se una WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica beta-umana [£]-hCG]).
11. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
12. I partecipanti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito entro 10 giorni prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva:
13. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%.
14. Riserva respiratoria adeguata definita come dispnea di grado 0 o 1 e saturazione di ossigeno al basale >92% nell'aria ambiente.
15. Disponibilità a sottoporsi a prelievi di sangue e biopsie obbligatori come richiesto dallo studio.
16. I partecipanti devono accettare di non ricevere un vaccino vivo per almeno 24 mesi dopo l'infusione.
17. Disponibile a firmare il consenso per il follow-up a lungo termine sul protocollo PA17-0483 che sarà firmato contemporaneamente al modulo di consenso per l'iscrizione alla sperimentazione clinica.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte, in allattamento o in attesa di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'infusione di cellule PRAME-TCR-NK.
2. Ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. Per i partecipanti trattati con anticorpi monoclonali, devono essere trascorse almeno 3 settimane prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 3 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
3. I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie. Grado 1 o basale. I partecipanti con neuropatia di grado 2, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti possono essere ritenuti idonei a discrezione del ricercatore principale (PI)/co-PI. Se un con . Neuropatia di grado 2, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti possono essere ritenuti idonei a discrezione del ricercatore principale (PI)/co-PI. Se un partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
4. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I partecipanti dovevano essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (2 settimane di radioterapia) per malattie non del sistema nervoso centrale.
5. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'infusione di PRAME-TCR-NK. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini iniettabili contro l’influenza stagionale e il COVID-19 sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di equivalente prednisone).
7. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che un trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del cancro superficiale della vescica, del cancro cervicale in situ o di altri tumori in situ.
8. Metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se hanno completato la radioterapia, sono clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
9. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
10. Necessità di terapia immunosoppressiva sistemica o altra sostituzione fisiologica dei corticosteroidi.
11. Malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o che può interferire con l'individuazione o la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
12. Infezione attiva (ad esempio, COVID-19, influenza, sindrome respiratoria acuta grave [SARS], sepsi recente). Per i partecipanti guariti dalle infezioni, la linfodeplezione può iniziare dopo il completo recupero.
13. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva o cronica da virus dell’epatite B o dell’epatite C.
14. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione dei partecipanti per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse dei partecipanti partecipare, al parere dello sperimentatore curante.
15. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
16. Ha subito un trapianto allogenico di tessuto/organo solido.
17. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 12 mesi precedenti l'inizio della chemioterapia linfodepletiva, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, evento cerebrovascolare o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. NOTA: sarebbe consentita un'aritmia controllata dal punto di vista medico.
18. Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia a >480 millisecondi.
19. Partecipanti con disturbi emorragici o trombotici o a rischio di grave emorragia. Sono idonei i partecipanti con una storia nota di trombosi venosa profonda/embolia polmonare che sono in trattamento anticoagulante appropriato.

20. Partecipanti con LDH > 2,5 volte ULN. La valutazione dovrebbe essere condotta durante lo screening.

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