Den mikrobielle indvirkning på tarmfibrose og det associerede immunmikromiljø ved Crohns sygdom
Afsløring af den mikrobielle indvirkning på intestinal fibrose og det associerede immunmikromiljø: Ny indsigt i patogenese og behandling af Crohns sygdom-associerede komplikationer
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Mere end 50 % af CD-patienter udvikler en penetrerende sygdom eller stenose på grund af fibrostenose, som i de fleste tilfælde kræver operation, da der endnu ikke er fundet effektive behandlingsformer. Sygdommen fører til både strukturelle og funktionelle ændringer af tarmslimhinden. Selvom den funktionelle ændring af slimhinden hovedsageligt er forårsaget af den kontinuerlige vævsskade, der opstår under den kroniske inflammation forbundet med CD, har nyere undersøgelser antydet, at fibrose forbundet med CD kan være drevet af udløsende faktorer, der er uafhængige af inflammation, såsom dysbiose af mikrobiota. Vores forslag har til formål at etablere årsagssammenhængen mellem tarmdysbiose og fibrose ved at studere rollen af vigtige bakterielle proteiner til stede i fibrotisk tarmvæv.
Dette projekt vil i sidste ende tilbyde nye molekylære mål for udviklingen af mulige skræddersyede antifibrotiske behandlinger, med sandsynlige fordele for sundhedsvæsenet, da det vil lette håndteringen af svær CD, undgå kirurgi og reducere SSN-omkostninger.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Silvio Danese, PhD.-MD
- Telefonnummer: +39 0226432807
- E-mail: danese.silvio@hsr.it
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Federica Ungaro, PhD.
- Telefonnummer: +39 0226437864
- E-mail: ungaro.federica@hsr.it
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- IRCCS San Raffaele
-
Kontakt:
- Andrea Galli
-
Kontakt:
- Andrea Vignali
-
Kontakt:
- Pierpaolo Sileri
-
Kontakt:
- Federica Ungaro, PhD.
- Telefonnummer: +39 0226437864
- E-mail: ungaro.federica@hsr.it
-
Kontakt:
- Francesco Fiorio
- Telefonnummer: +39 0226437159
- E-mail: fiorio.francesco@hsr.it
-
Kontakt:
- Silvio Danese
-
Kontakt:
- Federica Ungaro
-
Kontakt:
- Luca Albarello
-
Kontakt:
- Andrea Balla
-
Kontakt:
- Alice Frontali
-
Kontakt:
- Federico Scarfò
-
Kontakt:
- Andrea Municchi
-
Kontakt:
- Stefania Vetrano
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Vi vil indskrive 15 CD-patienter og 5 patienter uden IBD-relaterede sygdomme (f. diverticulitis) under operation i henhold til normal klinisk praksis for i alt 20 patienter som følger:
- 15 patienter med CD (5 patienter/stadium: B1 (mere inflammatorisk, ikke-strukturerende), B2 (strukturerende, ikke-penetrerende) og B3 (strukturerende og penetrerende).
Patienterne vil blive stratificeret i henhold til CT-, MR- eller ultralydsanalyse (stratificering allerede kendt før operationen)
- 5 patienter uden IBD-relaterede sygdomme (f.eks. divertikulitis)
Alle patienter vil kun blive rekrutteret fra San Raffaele Hospital (OSR). Deltagelsen er frivillig, og patienten har ret til at nægte yderligere deltagelse i protokollen, når han/hun ønsker det.
Deltagelse i undersøgelsen vil ikke ændre på den diagnostisk-terapeutiske behandling, som patienter gennemgår efter den kliniske praksis, da patienterne fortsat vil blive behandlet i overensstemmelse med klinisk praksis uanset resultaterne af denne undersøgelse.
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Voksne patienter ≥18 og <70 år
- Patienter i stand til selvstændigt at underskrive det informerede samtykke
- Ikke-gravide eller ammende patienter
- For CD-patienter: CD-patienter med etableret diagnose og yderligere klassificeret efter 3 stadier: B1 (mere inflammatorisk, ikke-snærende), B2 (snærende, ikke-penetrerende) og B3 (snærende og penetrerende). Patienterne vil blive stratificeret på basis af CT, MR eller ultralydsanalyse (stratificering allerede kendt før operationen)
- For ikke-IBD-patienter: patienter med andre patologier, men ikke påvirket af IBD i henhold til de tidligere rapporterede kliniske og endoskopiske evalueringskriterier (f. divertikulitis)
Ekskluderingskriterier:
- Patienter <18 år eller > 70 år
- Gravide eller ammende patienter
- Til CD-patienter: Personer med CD, som ikke opfylder evalueringskriterierne beskrevet ovenfor
- For ikke-IBD-patienter: Patienter, der gennemgår antiinflammatoriske og/eller immunsuppressive behandlinger for IBD-relaterede sygdomme
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
CD-patienter
CD-patienter med etableret diagnose og yderligere klassificeret efter 3 stadier: B1 (mere inflammatorisk, ikke-snærende), B2 (snærende, ikke-penetrerende) og B3 (snærende og penetrerende).
Patienterne vil blive stratificeret på basis af CT, MR eller ultralydsanalyse (stratificering allerede kendt før operationen)
|
Prøver af CD-patienter og ikke-IBD-relaterede patienter vil blive indsamlet under operationen udført til klinisk praksis, uden andre risici for patienterne, da vi kun vil bruge restmateriale efter patologanalyse.
Alle de indsamlede kirurgiske prøver vil blive brugt til dette projekt, og af denne grund vil de ikke blive konserveret efter forskningsperioden.
Eventuelle resterende prøver vil blive destrueret.
En uge før operationen for at fjerne strikturen, vil der blive indsamlet fæcesprøver fra CD-patienter, der tilhører B1, B2, B3 grupper.
De vil blive brugt til det sonderende formål.
Alle de indsamlede fækale prøver vil blive brugt til dette projekt, og af denne grund vil de ikke blive konserveret efter forskningsperioden.
Eventuelle resterende prøver vil blive destrueret.
|
|
Ikke-IBD-patienter
Patienter med andre patologier, men ikke påvirket af IBD i henhold til de tidligere rapporterede kliniske og endoskopiske evalueringskriterier (f.
divertikulitis)
|
Prøver af CD-patienter og ikke-IBD-relaterede patienter vil blive indsamlet under operationen udført til klinisk praksis, uden andre risici for patienterne, da vi kun vil bruge restmateriale efter patologanalyse.
Alle de indsamlede kirurgiske prøver vil blive brugt til dette projekt, og af denne grund vil de ikke blive konserveret efter forskningsperioden.
Eventuelle resterende prøver vil blive destrueret.
En uge før operationen for at fjerne strikturen, vil der blive indsamlet fæcesprøver fra CD-patienter, der tilhører B1, B2, B3 grupper.
De vil blive brugt til det sonderende formål.
Alle de indsamlede fækale prøver vil blive brugt til dette projekt, og af denne grund vil de ikke blive konserveret efter forskningsperioden.
Eventuelle resterende prøver vil blive destrueret.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At identificere de cellulære undertyper og molekylære veje påvirket af de specifikke bakterielle faktorer under CD-associeret fibrose.
Tidsramme: Eksperimenter og analyser: 11. til 36. måned
|
Kontrolpersoners og CD-afledte kirurgiske prøver vil blive behandlet for at opnå en cellesuspension, som vil blive frosset og opbevaret til den efterfølgende cellesortering. Frosne CD- og sunde cellesuspensioner vil derefter blive optøet og gennemgå FACS for specifikke cellemarkører (CD31 for endotelceller, EpCam for epitelceller, CD90 for fibroblaster, CD45 for leukocytter, herunder CD4 og CD8 for T-celler, CD20 for B-celler, CD14 og CD163 for makrofager (MΦ), CD11b og c for dendritiske celler (DC'er). Enkeltcellepopulationer vil gennemgå biblioteksforberedelse og vil blive analyseret med ribo-minus RNAseq ved 30M aflæsninger af dybden. Metatranscriptomics til profilering af den mikrobielle sammensætning, såvel som transkriptomics til at bestemme både den differentielle genekspression (DGE) og Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), vil blive udført. |
Eksperimenter og analyser: 11. til 36. måned
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At optrevle de cellulære og molekylære mekanismer og dynamikker induceret af de bakterielle faktorer i 3D-modeller af intestinal fibrose
Tidsramme: Eksperimenter og analyser: 11. til 36. måned
|
Vi vil isolere og sekventere RNA af specifikke cellulære subtyper fra fænotype B1, B2 og B3 af fibrotisk CD-væv og sundt ikke-IBD-væv. Vi vil profilere den mikrobielle sammensætning ved Metatranscriptomics, ligesom vi vil bestemme både den differentielle genekspression (DGE) og Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) gennem transkriptomik. For at identificere den eller de cellulære type(r), hvor bakterieproteiner forventes at udøve de mest fremtrædende pro-fibrotiske effekter, vil vi opsætte den transwell-baserede eksperimentelle platform ved at udplade epitelceller (organoider) og/eller endotelceller, og /eller fibroblaster i det øvre kammer af transwellen, mens lamina propria mononukleære celler (LPMC'er) vil blive udpladet i det nedre kammer |
Eksperimenter og analyser: 11. til 36. måned
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At validere in vitro resulterer i en dyremodel ved at vurdere mikrobielle faktorers rolle i at inducere fibrose i en hel organisme. Desuden vil vi levere en mulig terapeutisk tilgang med stærke kliniske implikationer i fremtiden
Tidsramme: Eksperimenter på in-vivo-modeller: 13. til 24. måned
|
At evaluere effektiviteten af nanomedicinsk terapi til at hæmme de skadelige processer induceret af bakterielle faktorer ved at udnytte in vivo-modeller, der rekapitulerer CD-associeret fibrose. Vi vil evaluere det pro-fibrotiske potentiale af specifikke bakterielle faktorer under eksperimentel intestinal fibrose, afprøve en mulig behandling gennem liposom-medieret hæmning af bakteriel faktor-inducerede mekanismer. Til dette. formål, vil fækale prøver indsamlet fra patienter blive håndteret og behandlet til analyse i vores laboratorium og vil derefter blive sendt til UO2 til in vivo undersøgelser |
Eksperimenter på in-vivo-modeller: 13. til 24. måned
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Silvio Danese, PhD-MD, IRCCS San Raffaele
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- PRIN-2022RKE4L
- Bando MUR 2022 PRIN-2022RKE4L (Andet bevillings-/finansieringsnummer: Ministero dell'Università e della Ricerca (MUR))
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .