Cisplatin-, Carboplatin- und Oxaliplatin-Wechselwirkungen mit Plasmaproteinen

Cisplatin, cis-[Pt(NH3)2Cl2], ist ein weit verbreitetes Antitumormittel zur Behandlung von Hoden- und Eierstockkrebs. Carboplatin wird häufig bei kleinzelligem, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und Eierstockkrebs eingesetzt. Oxaliplatin wurde kürzlich in den USA zur Behandlung von Darmkrebs zugelassen. Alle diese Analoga werden durch intravenöse Injektion verabreicht und innerhalb eines Tages werden 65–98 % des Platins im Blutplasma an Proteine ​​gebunden. Die Bindung von Cisplatin an Proteine ​​verringert die Ausscheidung von Platin im Urin und führt zu einer Ablagerung von Platin im Gewebe. Es wird allgemein angenommen, dass die Bindung von Cisplatin an Proteine ​​und Enzyme die Ursache für mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen dieser Arzneimittel ist, insbesondere Ototoxizität und Nephrotoxizität.

Trotz zahlreicher Studien zur Platin-Protein-Bindung in den letzten Jahrzehnten ist die Rolle von Platin-Protein-Addukten bei der Arzneimittelwirkung und bei der Toxizität dieser Arzneimittel nicht bekannt. Obwohl allgemein angenommen wird, dass Cisplatin-Protein-Addukte die Nebenwirkungen des Arzneimittels verursachen, gibt es auch Behauptungen, dass Platin-Protein-Addukte für die Wirkung des Arzneimittels wichtig seien. Daher könnte ein besseres Verständnis des molekularen Mechanismus der Platin-Protein-Wechselwirkungen einen Einfluss auf die Optimierung von Strategien zur Platinbehandlung haben. Es ist wichtig, die Grundprinzipien zu verstehen, die die Bildung und Reaktivität von Platin-Protein-Addukten steuern, da diese Addukte für die Definition des therapeutischen Profils dieser Arzneimittel wichtig sein können. Bei dieser Suche besteht das erste Ziel darin, eine zuverlässige Technik für diese Studien zu entwickeln. Bisher lieferten Studien zu Cisplatin-Protein-Wechselwirkungen im ultravioletten/sichtbaren Bereich (UV-Vis), Fourier-Transformations-Infrarot (FT-IR) und Kernspinresonanz (NMR) nur Informationen mit niedriger Auflösung über den Mechanismus der Bindung oder über die Natur der Addukte. Die Forscher schlagen vor, die Rolle von Platin-Protein-Addukten bei den Mechanismen der Arzneimittelwirkung und ihren Beitrag zur Toxizität dieser Arzneimittel zu untersuchen. Das kurzfristige Ziel besteht darin, die Wechselwirkung von Platin mit Serumproteinen sowohl mithilfe der Nanoelektrospray-Massenspektrometrie (nanoESI-MS) als auch einer Kombination aus Größenausschluss-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie (HPLC/ICP-MS) zu untersuchen. Das langfristige Ziel dieser Forschung ist die Entwicklung von Biomarkern auf Basis von Platin-Protein-Addukten für die klinische Überwachung.

Ursprünglich wurden Metallothionein und menschliches Hämoglobin als Modellproteine ​​verwendet, um nESI/MS- und HPLC/ICP-MS-Techniken zur Untersuchung von Cisplatin-Protein-Wechselwirkungen in vitro zu entwickeln. Die Forscher haben gezeigt, dass die Kombination von Größenausschluss-HPLC/ICP-MS und nanoESI/MS neue Informationen über die Adduktbildung und den möglichen Reaktionsmechanismus lieferte. Die Größenausschluss-HPLC mit ICP-MS ermöglicht die Überwachung der Cisplatin-Proteinbindung unter physiologischen Bedingungen. Nanospray-Tandem-MS bietet Informationen zur Bildung spezifischer Komplexe und zu Bindungseigenschaften. Diese Informationen sind nützlich für ein besseres Verständnis der Arzneimitteltoxizität und Behandlungsresistenz. Die Informationen zu Platin-Protein-Wechselwirkungen ermöglichen es uns, den Nutzen von NanoESI/MS- und Größenausschluss-HPLC/ICP-MS-Techniken bei der Bereitstellung mechanistischer, kinetischer und struktureller Informationen über die Bindung von Platin an andere Proteine ​​zu bewerten. Die Methodik wird durch die Untersuchung der Platin-Blut-Proteinaddukte bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, weiter validiert. Der Zusammenhang zwischen den Konzentrationen von Platin-Protein-Addukten und den klinischen Ergebnissen wird untersucht.

Der erfolgreiche Abschluss dieses Forschungsprogramms sollte den Forschern ein besseres Verständnis der Mechanismen der Arzneimittelwirkung und -toxizität ermöglichen. Dieses Wissen wird für die klinische Überwachung von Krebspatienten von großer Bedeutung sein, um Ärzten dabei zu helfen, die Chemotherapie gegen Krebs zu verbessern.