Interacciones de cisplatino, carboplatino y oxaliplatino con proteínas plasmáticas

El cisplatino, cis-[Pt(NH3)2Cl2], es un agente antitumoral ampliamente utilizado para el tratamiento de cánceres testiculares y de ovario. El carboplatino se usa ampliamente para el cáncer de pulmón de células pequeñas y no pequeñas y el cáncer de ovario. El oxaliplatino se aprobó recientemente en los EE. UU. para el tratamiento del cáncer colorrectal. Todos estos análogos se administran mediante inyección intravenosa y, en un día, el 65-98 % del platino en el plasma sanguíneo se une a la proteína. La unión del cisplatino a las proteínas reduce la excreción urinaria de platino y provoca el depósito de platino en los tejidos. En general, se cree que la unión del cisplatino a proteínas y enzimas es la causa de varios efectos secundarios graves que presentan estos fármacos, especialmente la ototoxicidad y la nefrotoxicidad.

A pesar de los numerosos estudios de la unión de proteína de platino en las últimas décadas, se desconoce el papel de los aductos de proteína de platino en la acción de los fármacos y en la toxicidad de estos fármacos. Aunque se cree ampliamente que los aductos de proteína de cisplatino causan los efectos secundarios del fármaco, también se afirma que los aductos de proteína de platino son importantes para la actividad del fármaco. Por lo tanto, una mejor comprensión del mecanismo molecular de las interacciones platino-proteína puede tener un impacto en la optimización de las estrategias para el tratamiento con platino. Es importante comprender los principios básicos que rigen la formación y la reactividad de los aductos de proteína de platino porque estos aductos pueden ser importantes para definir el perfil terapéutico de estos fármacos. En esta búsqueda, el primer objetivo es desarrollar una técnica confiable para estos estudios. Hasta la fecha, los estudios ultravioleta/visible (UV-Vis), infrarrojo transformado de Fourier (FT-IR) y resonancia magnética nuclear (NMR) de las interacciones cisplatino-proteína han proporcionado solo información de baja resolución sobre el mecanismo de unión o sobre el naturaleza de los aductos. Los investigadores proponen investigar el papel de los aductos de proteínas de platino en los mecanismos de acción de los fármacos y sus contribuciones a la toxicidad de estos fármacos. El objetivo a corto plazo es investigar la interacción del platino con las proteínas séricas utilizando espectrometría de masas de nanoelectrospray (nanoESI-MS) y una combinación de cromatografía líquida de alta resolución de exclusión por tamaño con espectrometría de masas de plasma de acoplamiento inductivo (HPLC/ICP-MS). El objetivo a largo plazo de esta investigación es desarrollar biomarcadores basados ​​en aductos de proteínas de platino para el seguimiento clínico.

Inicialmente, la metalotioneína y la hemoglobina humana se utilizaron como proteínas modelo para desarrollar técnicas nESI/MS y HPLC/ICP-MS para estudiar las interacciones cisplatino-proteína in vitro. Los investigadores han demostrado que la combinación de HPLC/ICP-MS de exclusión por tamaño y nanoESI/MS proporcionó nueva información sobre la formación de aductos y el posible mecanismo de reacción. La HPLC de exclusión por tamaño con ICP-MS permite controlar la unión de cisplatino a proteína en condiciones fisiológicas. Nanospray tandem MS ofrece información sobre la formación de complejos específicos y sobre las características de unión. Esta información es útil para comprender mejor la toxicidad de los medicamentos y la resistencia al tratamiento. La información sobre las interacciones platino-proteína nos permite evaluar la utilidad de las técnicas nanoESI/MS y HPLC/ICP-MS de exclusión por tamaño para proporcionar información mecánica, cinética y estructural sobre la unión del platino a otras proteínas. La metodología se validará aún más mediante el estudio de los aductos de proteínas sanguíneas de platino en pacientes con cáncer sometidos a tratamientos quimioterapéuticos. Se estudiará la correlación entre los niveles de aductos de proteína de platino y los resultados clínicos.

La finalización exitosa de este programa de investigación debería proporcionar a los investigadores una mejor comprensión de los mecanismos de acción y toxicidad de los fármacos. Este conocimiento será de gran importancia en el seguimiento clínico de pacientes con cáncer para ayudar a los médicos a mejorar la quimioterapia contra el cáncer.