Vildagliptin vs. Glibenclamid in der Endothelfunktion bei Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck

Material und Methoden

1. Population Die Probanden werden gemäß diesen Einschlusskriterien ausgewählt: Alter über 35 Jahre, Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes und leichter Hypertonie (Blutdruck < 160 x 100 mmHg) nicht länger als 15 Jahre, Body-Mass-Index < 35 kg/m2 und glykiertes Hämoglobin (HbA1c) zwischen 7,0 und 10,5 %. Ausschlusskriterien sind: Rauchen innerhalb der letzten sechs Monate, Schwangerschaft oder Stillzeit; Kreatinin-Clearance < 45 ml/min/m2 (MDRD); Verwendung von NPH (neutrales Protamin Hagedorn) oder/und Normalinsulin, Pioglitazon, GLP-1-Rezeptoragonist, DPP-4-Inhibitor oder Acarbose; ein Serum-Alanin-Aminotransferase- oder Aspartat-Aminotransferase-Spiegel von mehr als dem Dreifachen der Obergrenze des Normalbereichs; Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, zerebrovaskulärer Erkrankung, anderen atherosklerotischen Erkrankungen, Krebs oder Herzinsuffizienz in den Funktionsklassen II, III und IV; Belastungstest mit typischen Brustschmerzen oder mit ST-Streckensenkung ≥ 1 mm, mit horizontaler oder absteigender und Dauer von 0,08 Sekunden nach dem J-Punkt; Verwendung von 3 oder mehr Antihypertonika, was eine Resistenzhypertonie charakterisiert; Unverträglichkeit gegenüber Metformin und Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben.

   1.2 Stichprobengröße Um die Anzahl der Patienten zu berechnen, haben wir die Website www.lei.dante.br-pesquisa verwendet. Die Stichprobe besteht aus 25 Patienten in jedem Arm. Die Anzahl der Patienten pro Gruppe, die erforderlich ist, um einen Unterschied im Index der reaktiven Hyperämie (RHI) von 0,3 mit einer Aussagekraft von 80 % festzustellen, beträgt 25 Patienten. Und mit einem zweiseitigen t-Test auf dem 5%-Niveau wurde er auf 21 berechnet, mit einer SD von 0,35 für die Differenz im RHI. Die RHI-Verbesserung um 0,3 basierte auf früheren Studien und es wurde eine Abbrecherquote von 20 % berücksichtigt.

   Fünfzig diabetische und hypertensive Patienten werden beim ersten Besuch randomisiert, einem Endothelfunktionstest mit dem Endo-PAT 2000-Gerät unterzogen und in 2 Gruppen eingeteilt: Gruppe 1 erhält zusätzlich Vildagliptin (100 mg/Tag, aufgeteilt in 2 Zeiten). zu Metformin (500 bis 2550 mg/Tag, je nach glykämischer Kontrolle) und Gruppe 2 erhält Glibenclamid (5 bis 20 mg/Tag, je nach glykämischer Kontrolle) zusätzlich zu Metformin. Blutproben werden nach 12-stündigem Fasten über Nacht beim Screening-Besuch und 12 Wochen nach der Behandlung mit Vildagliptin (Gruppe 1) und Glibenclamid (Gruppe 2) entnommen.

   Beim Screening werden allen Probanden Blocker des Renin-Angiotensin-Systems hinzugefügt, und andere blutdrucksenkende Medikamente werden beibehalten. Alle Patienten geben ihre Einwilligung nach Aufklärung, nachdem die Studie vom örtlichen Institutional Review Board genehmigt wurde.

   1.3 Blutdruck Die Messtechnik des Blutdrucks (BP) wird gemäß den brasilianischen Richtlinien zur Behandlung von Bluthochdruck durchgeführt: 1) Die Messungen wurden mit einem kürzlich kalibrierten Aneroid-Blutdruckmessgerät durchgeführt, von dem bekannt ist, dass es genau ist; 2) die Manschette wurde so platziert, dass der untere Rand 3 cm über der Ellenbogenfalte war und die Blase über der Brachialarterie zentriert war; 3) es wurde eine Standardblase verwendet (12–13 cm lang und 35 cm breit), aber eine größere und eine kleinere Blase waren für dickere bzw. dünnere Arme erhältlich; 4) der Arm war nackt und wurde mit der Blutdruckmanschette auf Herzhöhe gestützt; 5) der Mittelwert von drei Blutdruckmessungen, die in sitzender Position nach 5 bis 10 Minuten Ruhe durchgeführt wurden, wurde verwendet; 6) Korotkoff-Geräusche der Phasen I und V (Verschwinden) wurden verwendet, um den systolischen bzw. diastolischen Blutdruck zu identifizieren; 7) der Druck wurde schnell auf 30 mmHg über das Niveau erhöht, bei dem der radiale Puls erloschen war; 8) es wurde eine Manschettenablassrate von 2 mmHg pro Schlag verwendet; 9) es wurden Intervalle von mindestens 1 Minute zwischen den Messungen empfohlen, um eine venöse Stauung zu vermeiden; 10) Der Blutdruck wurde in beiden Armen gemessen, um mögliche Unterschiede aufgrund einer peripheren Gefäßerkrankung zu erkennen; in diesem Fall wurde der höhere Wert als Referenz genommen. Hypertonie ist definiert als systolischer BD ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer BD ≥ 90 mmHg oder aktuelle Einnahme von Antihypertensiva.

   1.3 Anthropometrisches Maß Gewicht und Größe werden mit einer anthropometrischen Waage gemessen und der Body-Mass-Index (BMI) wird nach folgender Formel ermittelt: BMI = Gewicht (kg) / (Größe in Metern)2.

   1.4 Randomisierung Eine computergenerierte Randomisierungsliste wird vom Forschungszentrum der Glibenclamid/Vildagliptin-Gruppe bereitgestellt.

2. Laborblutproben werden nach 12 Stunden Fasten entnommen, um Triglyceride, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin, Glykämie, Serumkreatinin, ultrasensitives reaktives C-Protein (RCP), Alanin-Aminotransferase und HbA1c zu messen. Mikroalbuminurie wird ebenfalls evaluiert. Diabetiker werden anhand der Vorgeschichte von Diabetes mit diätetischer Behandlung für Diabetes oder der Verwendung von hypoglykämischen Arzneimitteln identifiziert. Probanden gelten laut National Diabetes Data Group nach 2 Nüchternglukosewerten von mehr als 125 mg/dl als Diabetiker. Das Serumcholesterin wird gemäß der Brasilianischen Leitlinie für Dyslipidämie bestimmt. Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDLc) wird nach der Friedewald-Formel für Triglycerid (TG)-Spiegel unter 400 mg/dL berechnet ( LDLc = TC - HDLc - TG/5 (para TG < 400 mg/dL).

   Gesamtcholesterin (TC); Lipoproteincholesterin hoher Dichte (HDLc).

3. Laufbandtest Beim Screening-Besuch werden alle ausgewählten Probanden zur Bewertung der Koronarerkrankung durch einen Belastungstest eingereicht. Probanden mit Belastungstest mit typischen Brustschmerzen oder mit ST-Segment-Senkung ≥ 1 mm, mit horizontaler oder absteigender und Dauer von 0,08 Sekunden nach dem J-Punkt werden ausgeschlossen.

4. Endothelfunktion Die Pulsamplituden-Tonometrie (Endo-PAT 2000; Itamar Medical, Caesarea, Israel) ist ein peripherer Endothelfunktionstest, eine nicht-invasive Bestimmung der digitalen Endothelfunktion. Dieser Test wird nach einem leichten Frühstück am Morgen nach 20-minütiger Ruhe und in Rückenlage des Patienten durchgeführt. Das PAT-Gerät wird an der Spitze jedes Zeigefingers platziert und umfasst eine pneumatische Pletysmographie, die einen gleichmäßigen Druck auf die Oberfläche des distalen Fingers ausübt, wodurch die Messung von Pulsvolumenänderungen ermöglicht wird. Der Aufblasdruck des digitalen Geräts wird elektronisch auf 10 mmHg unter dem diastolischen Blutdruck oder 70 mmHg eingestellt. Das PAT-Signal wird zu Beginn und nach 5-minütigem Arterienverschluss unter Verwendung einer aufblasbaren Manschette aufgezeichnet, während der kontralaterale Arm als Kontrolle dient. Die Blutdruckmanschette wird für 5 min auf 60 mmHg über dem systolischen Druck oder mindestens 200 mmHg aufgepumpt. Das Fehlen einer Restpulsatilität wird während der Okklusionsperiode überwacht. Die postokklusive Hyperämie stimuliert eine Endothel-abhängige Vasodilatation, was zu einer Erhöhung der digitalen Pulsamplitude führt. Die Pulsamplitude wird elektronisch in beiden Fingern aufgezeichnet und durch einen computergestützten, automatisierten Algorithmus (Itamar Medical) analysiert. Die Veränderung gegenüber der Grundlinienmessung wird als reaktiver Hyperämieindex (RHI) ausgedrückt, der teilweise die gefäßerweiternde Funktion der digitalen Mikrozirkulation widerspiegelt.

   Die Probanden werden angewiesen, ab der Nacht vor dem Test zu fasten und keinen Alkohol oder Koffein zu sich zu nehmen. Die Raumtemperatur wird während der Studie jederzeit zwischen 21 °C und 24 °C gehalten; Einengende Kleidung, die den Blutfluss zu den Armen, Uhren oder Ringen oder anderem Schmuck an den Händen beeinträchtigen könnte, wird entfernt. Der Patient wird mindestens 15 Minuten lang bequem sitzen oder sich im Untersuchungsraum hinlegen dürfen, um einen entspannten kardiovaskulären Steady-State zu erreichen.

   Die Probanden für die Studie werden beim ersten Besuch und 12 Wochen nach der Behandlung einem Endothelfunktionstest unterzogen. Endotheldysfunktion ist definiert als 2,34 ± 0,33 weniger als 2 Standardabweichungen (SD) von 20 gesunden asymptomatischen Kontrollpersonen ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte und ohne größere Risikofaktoren, entsprechend RHI ≤ 1.6837.

5. Zentralarteriendruck Die Applanationstonometrie der Radialarterie ist eine nicht-invasive Methode zur Beurteilung der arteriellen Steifheit, die auf Gefäßerkrankungen hinweist. Ein Teil der Arteriendruckwelle, die sich zu den Extremitäten ausbreitet, wird von peripheren Impedanzpunkten zurückreflektiert. Bei gesunden Personen kehrt die reflektierte Welle während der Diastole zur Aorta zurück. Wenn Arterien steif werden, verkürzt sich die Laufzeit für die einfallenden und reflektierten Wellen. Somit kehrt die reflektierte Welle während der Systole des gleichen Herzzyklus zur Aorta zurück und erhöht die zentralen Blutdruckwerte. Diese Steigerung des zentralen Drucks kann durch den Augmentationsindex (AIx) quantifiziert werden. AIx wurde mit einem kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht und sagt das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer koronaren Herzkrankheit voraus40. Höhere AIx-Werte weisen auf eine erhöhte Wellenreflexion von der Peripherie oder eine frühere Rückkehr der reflektierten Welle als Ergebnis einer erhöhten Pulsgeschwindigkeit hin, was zu einer erhöhten arteriellen Steifigkeit beitragen kann. Bei jungen gesunden Menschen liegt der systolische arterielle Druck (Aorta) etwa 20 mmHg unter dem peripheren systolischen Druck (brachial).

Die Applanationstonometrie der Radialarterie wird bei den randomisierten Probanden beim ersten Besuch und 12 Wochen nach der Behandlung durchgeführt.

Statistische Analyse Die kontinuierlichen Variablen werden unter Verwendung des Student-t-Tests und der Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Die Daten werden als Mittelwert ± 1 Standardabweichung für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeiten für kategoriale Variablen dargestellt. Für die Vergleichsstudie zwischen den Gruppen, die Vildagliptin anwenden, und denen, die Glibenclamid anwenden, wird der Chi-Quadrat-Test verwendet. Für Assoziationen mit statistischer Signifikanz wird eine logistische Regression durchgeführt. Ein Alpha-Fehler von 5 % wurde als akzeptabel erachtet, was bei einem p-Wert < 0,05 eine Signifikanz ergab.

Anforderungen der Pharmakovigilanz:

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden der Ethikkommission der FAMERP innerhalb von 24 Stunden nach dem Auftreten gemeldet. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden Novartis Drug Safety & Epidemiology (DS&E) innerhalb von 24 Stunden, nachdem der Prüfarzt (oder der Beauftragte) von dem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis Kenntnis erlangt hat, gemeldet. Spezifische Definitionen von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sind unten zusammen mit den von Novartis geforderten Meldekriterien aufgeführt.

Unerwünschte Ereignisse (AE) Informationen zu allen UE, ob freiwillig vom Patienten, durch Befragung des Prüfarztes oder durch körperliche Untersuchung, Labortest oder andere Mittel festgestellt, werden gesammelt und auf einem Fallberichtsformular für unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet und weiterverfolgt wie angemessen.

Ein UE ist jedes unerwünschte Anzeichen, Symptom oder jeder medizinische Zustand, der nach Beginn der Studienbehandlung auftritt, auch wenn das Ereignis nicht als behandlungsbedingt angesehen wird. Die Studienbehandlung umfasst die zu prüfende Studienmedikation und alle Referenz- oder Placebo-Medikamente (oder Therapien), die während einer beliebigen Phase der Studie verabreicht werden.

Beschwerden/Erkrankungen, die vor Beginn der Studienbehandlung vorhanden waren, gelten nur dann als unerwünschte Ereignisse, wenn sie sich nach Beginn der Studienbehandlung verschlechtern (alle im Protokoll angegebenen Verfahren). Unerwünschte Ereignisse (aber keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse), die vor Beginn der Studienbehandlung, aber nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung aufgetreten sind, werden auf dem Fallberichtsformular „Anamnese/Aktuelle Erkrankungen“ aufgezeichnet. Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse stellen nur dann unerwünschte Ereignisse dar, wenn sie klinische Anzeichen oder Symptome hervorrufen, als klinisch signifikant angesehen werden oder eine Therapie erfordern und auf dem Fallberichtsformular für unerwünschte Ereignisse unter den damit verbundenen Anzeichen, Symptomen oder Diagnosen erfasst werden.

Soweit möglich, wird jedes unerwünschte Ereignis auch beschrieben durch:

1. seine Dauer (Start- und Enddatum),
2. der Schweregrad (leicht, mittel, schwer),
3. seine Beziehung zum Studienmedikament (Verdacht/kein Verdacht),
4. die durchgeführte(n) Maßnahme(n).