빌다글립틴 vs. 제2형 당뇨병 및 고혈압의 내피 기능에서의 글리벤클라마이드

재료 및 방법

1. 모집단 피험자는 다음 포함 기준에 따라 선택됩니다: 35세 이상, 제2형 당뇨병 병력 및 15세 이하 경미한 고혈압(혈압 < 160 X 100 mmHg), 체질량 지수 < 35 Kg/m2, 당화혈색소 (HbA1c) 7,0 ~ 10,5%. 제외 기준은 다음과 같습니다: 지난 6개월 이내의 흡연, 임신 또는 모유 수유; 크레아티닌 청소율 < 45 ml/min/m2(MDRD); NPH(중성 프로타민 하게돈) 또는/및 레귤러 인슐린, 피오글리타존, GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 억제제 또는 아카보스의 사용; 정상 범위 상한치의 3배를 초과하는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수준; 허혈성 심장 질환, 뇌혈관 질환, 기타 죽상동맥경화성 질환, 암 또는 기능 등급 II, III 및 IV의 심부전이 있는 피험자; 전형적인 흉통 또는 ST 분절 함몰 ≥ 1mm, 수평 또는 하강 및 J 지점 후 0.08초 동안 지속되는 스트레스 테스트; 저항성 고혈압을 특징으로 하는 3가지 이상의 항고혈압제 사용; 메트포르민에 대한 불내성, 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음.

   1.2 표본 크기 환자 수를 계산하기 위해 다음 사이트를 사용했습니다. www.lei.dante.br-pesquisa. 샘플은 각 팔에 25명의 환자로 구성됩니다. RHI(reactive hyperemia index) 차이 0.3을 검정력 80%로 검출하는데 필요한 군당 환자수는 25명이다. 그리고 5% 수준에서 양측 t 테스트를 통해 21로 계산되었으며, RHI의 차이에 대한 SD는 0.35입니다. RHI 0.3 향상은 이전 연구를 기반으로 하며 20%의 탈락률을 고려했습니다.

   50명의 당뇨병 및 고혈압 환자가 첫 방문 시 무작위 배정되어 Endo-PAT 2000 장치로 내피 기능 검사를 받고 두 그룹으로 나누어집니다. 메트포르민(혈당 조절에 따라 500~2550mg/일)에 투여하고 그룹 2는 글리벤클라미드(혈당 조절에 따라 5~20mg/일)를 메트포르민에 추가 투여합니다. 혈액 샘플은 스크리닝 방문 시 12시간 밤새 단식 후 및 빌다글립틴(1군) 및 글리벤클라마이드(2군) 치료 후 12주 후에 수집됩니다.

   스크리닝 시 모든 피험자에 대해 레닌 안지오텐신 시스템 차단제가 추가되고 다른 항고혈압제가 유지됩니다. 모든 환자는 지역 임상심사위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받은 후 정보에 입각한 동의를 제공합니다.

   1.3 혈압 혈압(BP) 측정 기술은 고혈압 치료에 대한 VI 브라질 지침에 따라 수행됩니다. 2) 커프의 아래쪽 가장자리가 팔꿈치 주름보다 3cm 위에 있고 방광이 상완 동맥 중앙에 오도록 배치했습니다. 3) 표준 방광(길이 12-13cm, 너비 35cm)을 사용했지만 더 큰 방광과 더 작은 방광을 각각 더 두꺼운 팔과 더 얇은 팔에 사용할 수 있었습니다. 4) 팔을 맨손으로 하고 심장 높이에 위치한 혈압 커프로 지지했습니다. 5) 5~10분간 휴식을 취한 후 앉은 자세에서 측정한 3회의 혈압 측정치의 평균값을 사용했습니다. 6) 1기 및 5기(사라짐) Korotkoff 소리는 각각 수축기 및 이완기 혈압을 식별하는 데 사용되었습니다. 7) 방사형 맥박이 꺼진 수준보다 30mmHg 이상으로 압력이 급격히 증가했습니다. 8) 비트당 2mmHg의 커프 수축률이 사용되었습니다. 9) 정맥 울혈을 피하기 위해 판독 사이에 최소 1분 간격이 권장되었습니다. 10) 말초 혈관 질환으로 인한 가능한 차이를 감지하기 위해 양팔에서 혈압을 측정했습니다. 이 경우 더 높은 값을 기준 값으로 사용했습니다. 고혈압은 수축기 혈압 ≥ 140mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥ 90mmHg 또는 현재 항고혈압제를 사용하는 것으로 정의됩니다.

   1.3 인체 측정 체중과 키는 인체 측정 저울로 측정하고 체질량 지수(BMI)는 BMI = 체중(Kg) / (미터 단위의 신장)2 공식으로 구합니다.

   1.4 무작위화 컴퓨터 생성 무작위화 목록은 글리벤클라마이드/빌다글립틴 그룹의 연구 센터에서 제공합니다.

2. 실험실 혈액 샘플은 트리글리세리드, 총 콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤, 혈당, 혈청 크레아티닌, 초민감성 반응성 C 단백질(RCP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 HbA1c를 측정하기 위해 12시간 금식 후 채혈됩니다. 미세알부민뇨도 평가될 것입니다. 당뇨병 피험자는 당뇨병에 대한 식이요법 치료를 받거나 혈당 강하제를 사용하는 당뇨병 병력으로 식별됩니다. National Diabetes Data Group에 따르면 피험자는 공복 혈당이 125mg/dl 이상인 경우 2회 당뇨병 환자로 간주됩니다. 혈청 콜레스테롤은 이상지질혈증에 대한 브라질 가이드라인에 따라 평가될 것입니다. 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDLc)은 400mg/dL(LDLc = TC - HDLc - TG/5(para TG < 400mg/dL) 미만의 트리글리세리드(TG) 수준에 대한 Friedewald 공식으로 계산됩니다.

   총 콜레스테롤(TC); 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDLc).

3. 런닝머신 테스트 스크리닝 방문 시 선택된 모든 피험자는 스트레스 테스트에 의한 관상동맥 질환 평가를 위해 제출됩니다. 전형적인 흉통이 있는 스트레스 테스트 또는 ST 분절 함몰 ≥ 1mm, 수평 또는 하강 및 J 지점 후 0.08초 지속 시간을 갖는 피험자는 제외됩니다.

4. 내피 기능 맥박 진폭 안압계(Endo-PAT 2000; Itamar Medical, Caesarea, Israel)는 디지털 내피 기능의 비침습적 결정인 말초 내피 기능 테스트입니다. 이 검사는 아침에 가벼운 아침 식사 후 20분 휴식 후 환자를 앙와위 자세로 수행합니다. PAT 장치는 각 집게 손가락 끝에 배치되며 원위 손가락 표면에 균일한 압력을 가하는 공압 혈량 측정법으로 구성되어 맥박량 변화를 측정할 수 있습니다. 디지털 장치의 팽창 압력은 전자적으로 이완기 혈압보다 10mmHg 또는 70mmHg로 설정됩니다. PAT 신호는 팽창 커프를 사용하여 기준선과 5분 동맥 폐색 후 기록되며 반대쪽 팔은 대조군 역할을 합니다. 혈압 커프는 수축기 혈압보다 60mmHg 높게 또는 5분 동안 최소 200mmHg로 팽창됩니다. 잔류 맥박의 부족은 폐색 기간 동안 모니터링됩니다. 폐쇄 후 충혈은 내피 의존성 혈관 확장을 자극하여 디지털 펄스 진폭을 증가시킵니다. 맥박 진폭은 두 손가락 모두에 전자적으로 기록되고 전산화된 자동화 알고리즘(Itamar Medical)으로 분석됩니다. 기준선 측정으로부터의 변화는 반응성 충혈 지수(RHI)로 표현되며, 부분적으로 디지털 미세순환의 혈관확장제 기능을 반영합니다.

   피험자는 검사 전날 밤에 금식을 시작하고 알코올이나 카페인 섭취를 삼가도록 지시받을 것입니다. 실내 온도는 연구 기간 동안 항상 21º C에서 24 ° C 사이로 유지됩니다. 팔, 시계, 반지 또는 기타 손의 장신구로 가는 혈류를 방해할 수 있는 제한적인 의복은 제거됩니다. 환자는 편안한 심혈관 안정 상태에 도달하기 위해 적어도 15분 동안 연구실에 편안하게 앉거나 누울 수 있습니다.

   연구 대상자들은 초진시와 치료 12주 후 내피 기능 검사를 받게 된다. 내피 기능 장애는 심혈관 질환의 병력이 없고 주요 위험 요인이 없는 20명의 건강한 무증상 대조군 개인의 2 표준 편차(SD) 미만인 2.34±0.33으로 정의되며, RHI ≤ 1,6837에 해당합니다.

5. 중심 동맥압 요골 동맥의 압평 안압계는 혈관 질환을 예측할 수 있는 동맥 경직도를 평가하는 비침습적 방법입니다. 사지로 이동하는 동맥 압력파의 일부는 주변 임피던스 지점에서 다시 반사됩니다. 건강한 개인의 경우 반사파는 확장기 동안 대동맥으로 돌아갑니다. 동맥이 경직되면 사고파와 반사파의 통과 시간이 줄어듭니다. 따라서 반사파는 중심 혈압을 증가시키는 동일한 심장 주기의 수축기 동안 대동맥으로 되돌아갑니다. 중심 압력의 증가는 증가 지수(AIx)로 정량화할 수 있습니다. AIx는 심혈관 위험과 관련이 있으며 관상동맥 질환의 유무를 예측합니다40. AIx 값이 높을수록 주변부에서 파동 반사가 증가하거나 맥박 속도가 증가하여 반사파가 더 일찍 반환됨을 나타내며, 이는 증가된 동맥 경화에 기여할 수 있습니다. 젊고 건강한 개인의 수축기 동맥압(대동맥)은 말초 수축기 혈압(상완)보다 약 20mmHg 낮습니다.

요골 동맥의 압평 안압 측정은 첫 번째 방문 시와 치료 후 12주에 무작위 피험자에서 수행됩니다.

통계 분석 연속 변수는 스튜던트 t-테스트 및 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석됩니다. 데이터는 연속 변수의 경우 평균 ± 1 SD로, 범주형 변수의 경우 빈도로 표시됩니다. 빌다글립틴 사용군과 글리벤클라마이드 사용군 간의 비교 연구에 카이제곱 검정을 활용할 예정이다. 통계적 유의성이 있는 연관성에 대해 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다. 5%의 알파 오류는 p-값이 0.05 미만인 유의성을 제공하는 허용 가능한 것으로 간주되었습니다.

약물감시 요건:

모든 심각한 부작용은 발생 후 24시간 이내에 FMERP의 윤리 위원회에 보고됩니다. 모든 심각한 부작용은 조사자(또는 피지명인)가 심각한 부작용을 인지한 후 24시간 이내에 Novartis Drug Safety & Epidemiology(DS&E)에 보고됩니다. 부작용 및 심각한 부작용의 구체적인 정의는 노바티스에서 요구하는 보고 기준과 함께 아래에 요약되어 있습니다.

부작용(AE) 모든 AE에 대한 정보는 환자가 자원했거나, 조사관 질문에 의해 발견되었거나, 신체 검사, 실험실 테스트 또는 기타 수단을 통해 발견된 모든 AE에 대한 정보가 수집되어 이상 사례 보고서 양식에 기록되고 추적됩니다. 적절한.

AE는 사건이 치료와 관련된 것으로 간주되지 않더라도 연구 치료를 시작한 후 발생하는 바람직하지 않은 징후, 증상 또는 의학적 상태입니다. 연구 치료제에는 평가 중인 연구 약물과 시험의 모든 단계 동안 제공된 모든 참조 약물 또는 위약 약물(또는 요법)이 포함됩니다.

연구 치료를 시작하기 전에 존재하는 의학적 상태/질병은 연구 치료를 시작한 후 악화되는 경우에만 부작용으로 간주됩니다(프로토콜에 지정된 모든 절차). 연구 치료를 시작하기 전에 사전 동의서에 서명한 후에 발생하는 부작용(심각한 부작용은 아님)은 병력/현재 질병 사례 보고서 양식에 기록됩니다. 비정상적인 실험실 수치 또는 검사 결과가 임상적 징후 또는 증상을 유발하고, 임상적으로 중요하다고 간주되거나 치료가 필요하고, 부작용 사례 보고 양식에 관련 징후, 증상 또는 진단으로 기록된 경우에만 부작용으로 간주됩니다.

가능한 한 각 부작용은 다음과 같이 설명됩니다.

1. 기간(시작일 및 종료일),
2. 심각도 등급(경증, 중등도, 중증),
3. 연구 약물과의 관계(의심됨/의심되지 않음),
4. 취한 조치.