Neurokognitive Leistung bei Hyperglykämie und Integrität des Gehirngewebes bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes und bei Gesunden (T1DM)

Es wird eine interdisziplinäre Fallkontrollstudie mit wiederholten Messungen vorgeschlagen, bei der neuartige Methoden der Bildgebung des Gehirns, der elektrophysiologischen Aktivität des Gehirns und neuropsychologischer Tests zusammen mit den dynamischen Veränderungen des Glukosespiegels der Kinder untersucht werden. Dies wird mit der gesunden Bevölkerung verglichen.

Studienpopulation: Teilnehmer mit T1DM und gesunden Geschwistern werden durch Forschungspublikationen in Diabetes-Mellitus-Foren und über die Pediatric Endocrinology Association rekrutiert. Daran werden hauptsächlich Teilnehmer der pädiatrischen Diabetes-Mellitus-Kliniken in Assaf Harofeh teilnehmen; Allerdings wird jedes Kind rekrutiert, das die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt.

Einschlusskriterien: Familien, die in Gebieten mit gutem Zugang zu medizinischer Versorgung leben. Alter: 12–18 Jahre, bei denen seit mehr als 2 Jahren T1DM diagnostiziert wurde.

Ausschlüsse: Kopfverletzungen, epileptische Episoden, psychiatrische Medikamente, mangelnde Hebräischkenntnisse, Uneinigkeit, alle Studienanforderungen einzuhalten, Vorgeschichte von mehr als einer Episode eines schweren hypoglykämischen Ereignisses in der Vergangenheit, einschließlich Bewusstlosigkeit oder mehr als einer Episode diabetischer Ketoazidose (DKA) . Patienten mit erheblichen Nieren- oder Leberfunktionsstörungen werden ausgeschlossen.

Ähnliche Ausschlusskriterien für gesunde Kontrollpopulation. Alle Eltern unterzeichnen eine Einverständniserklärung und die Kinder stimmen gemäß den Vorschriften der Ethikkommission vor Beginn der Lernsitzungen zu.

Verfahren:

Das Studiendesign umfasst 3 Sitzungen, die je nach Wunsch der Teilnehmer über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen durchgeführt werden.

Die in jeder Sitzung erfassten Daten werden sowohl innerhalb als auch zwischen Gruppen analysiert, um neben den erwarteten Unterschieden zwischen gesunden und diabetischen Jugendlichen und dem erwarteten Unterschied zwischen T1DM-Patienten mit variablem Blutzucker auch mögliche deskriptive Variablen für Leistungsunterschiede zwischen Diabetikern zu bewerten Kontrolle.

Sitzung 1 – Basisbesuch:

Unterzeichnung der Einverständniserklärung der Eltern und der Teilnehmer. Anamneseerhebung durch den Studienarzt einschließlich körperlicher Untersuchung. Daten zu Diagnosealter, DKA zum Zeitpunkt der Diagnose, Vorgeschichte schwerwiegender hypoglykämischer oder DKA-Ereignisse, Managementprofil, jährlicher durchschnittlicher HbA1c, Systemüberprüfung, chronische medizinische Erkrankungen, Medikamente werden von Eltern, Patienten und zusammenfassenden Briefen sowie aus klinischen Versorgungsdiagrammen bereitgestellt.

Es wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt, einschließlich Blutdruck, Puls, Gewicht, Größe, BMI, Pubertätsstadium und Injektionsstellen.

Ein spezialisiertes psychologisches neurokognitives Team führt neurokognitive Studien bei einem der Eltern und Teilnehmer durch. Die Tests werden in einer Klinikumgebung durchgeführt, um eine grundlegende kognitive und sprachliche Fähigkeit bereitzustellen, die in den nächsten Studiensitzungen fortgesetzt werden kann. Vor dem Test wird eine kapillare Glukosemessung durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Glukose > 70 mg/dl beträgt.

Die neurokognitiven Studien werden eine umfangreiche Reihe kognitiver Beurteilungen umfassen, einschließlich Aufgaben, die speziell für die Zwecke des aktuellen Projekts entwickelt wurden [Zeitschätzungsaufgabe, kontinuierlicher Leistungstest (CPT), emotionaler Stroop bei Essstörungen (EST-ED) und neue Objekte Gedächtnisaufgabe]. Die Aufgaben werden teilweise durch vom Computer bereitgestellte Aufgaben und teilweise durch handgeschriebene Aufgaben erledigt.

Sitzung 2 – kombinierter gleichzeitiger EEG- und CGMS-Beurteilungsbesuch und Beurteilung der Schlafqualität:

Die Teilnehmer werden 30 Stunden lang in der Abteilung für kontinuierliches EEG in der Abteilung für pädiatrische Neurologie des Assaf-Harofeh Medical Center stationär behandelt, wo sie sich 30 Stunden lang einer stationären Behandlung unterziehen. kontinuierliche gleichzeitige EEG- und CGMS-Überwachung und zwei separate Sitzungen neurokognitiver Beurteilungen bei Glukose > 240 mg/dl bzw. bei Glukose < 180 mg/dl.

Sie werden am ersten Tag nach dem Frühstück in der EEG-Einheit ankommen. Sie werden mit beiden Systemen verbunden und die Genauigkeitsbewertung wird vor der Mittagszeit des ersten Tages durchgeführt. Sie bleiben bis zum Nachmittag des zweiten Tages in der Einheit und sind an beide Systeme angeschlossen, insgesamt 30 Stunden.

Die neurokognitive Beurteilung wird am ersten Tag nach dem Mittagessen und am zweiten Tag nach dem Mittagessen durchgeführt.

Am ersten Tag erhalten sie vor dem Mittagessen ihre reguläre Insulindosis und eine kognitive Beurteilung, die bei einem Glukosespiegel von > 70 mg/dl und unter 180 mg/dl durchgeführt wird.

Am zweiten Tag erhalten sie ihre reguläre Insulindosis nicht vor dem Mittagessen und der gleiche kognitive Test wird mit einem Glukosespiegel > 240 mg/dl durchgeführt. Eine Episode der Nahrungsaufnahme ohne Insulinbolus kommt bei Jugendlichen im Alltag leider sehr häufig vor.

Die in dieser Sitzung durchgeführte neurokognitive Beurteilung umfasst Arbeitsgedächtnis, selektive Aufmerksamkeit und hemmende Kontrollaufgaben: Gedächtnis- und Lerntest (TOMAL), selektive Aufmerksamkeit, kognitive Flexibilität und hemmende Kontrolle (kognitive und emotionale Stroop-Aufgaben), Wortflüssigkeitstest, visuell Gedächtnis und exekutive Funktionen (ROCF); Visuell-räumliches Kurzzeitarbeitsgedächtnis; auditorisches verbale Lernen; Towers of Hanoi, eine computergestützte Aufgabe basierend auf Tower of London (TOL). Zahlenspeicherkapazität des Arbeitsgedächtnisses sowie Tests der Exekutive (WISC-IV).

Während der 30 Stunden werden die Teilnehmer mit einer kontinuierlichen EEG-Aufzeichnung, Schlafüberwachung und CGMS verbunden. Die Studienteilnehmer und das Forschungsteam sind während der Aufzeichnung für die EEG-Messwerte blind. Das Studienteam und die Teilnehmer sind gegenüber der CGMS-Aufzeichnung nicht blind.

Die Teilnehmer können ihre täglichen Aktivitäten in ihrem Zimmer übertragen und dabei kontinuierlich ein EEG überwachen. Sie erhalten eine regelmäßige Ernährung und regelmäßige tägliche Aktivitäten.

Die Teilnehmer führen ihren regulären Tagesablauf mit mindestens vier Blutzuckermessungen durch Pricktests, Insulinmanagement durch mehrere tägliche Injektionen oder Pumpentherapie und Mahlzeiten fort.

Teilnehmer aus Gruppe 3 messen die Glukose nur zweimal täglich per Pricktest, wie für die CGMS-Kalibrierung erforderlich.

Während 5 aufeinanderfolgenden Nächten, einschließlich der Nacht im Krankenhaus, wird die Schlafqualität der Teilnehmer anhand eines Schlaftagebuchs und eines Aktigraphen beurteilt.

Die erste Nacht im Krankenhaus dient der Beurteilung des Zusammenhangs zwischen Aktigraphie und EEG- und CGMS-Variabilität. Die 4 Nächte zu Hause dienen der Beurteilung des CGMS, der Lebensqualität und der Aktigraphenmessungen.

Sitzung 3 – Bildgebung des Gehirns:

MRT-Scans einschließlich T1, T2, DTI und Gefäß-MRT. Alle Probanden werden anatomischen (T1, T2) Scans, DTI-Scans und Gefäßscans unterzogen. Die Sitzungsdauer beträgt maximal 20 bis 30 Minuten. Der Eingriff wird ohne Sedierung und ohne Kontrastmittel durchgeführt.

Beschreibung der in der Studie verwendeten Maßnahmen:

Neurokognitiver und psychosozialer Fragebogen und aufgabenbasierte Kontinuierliche EEG-Überwachung Dies ist eine nicht-invasive Untersuchungsmethode, bei der die elektrische Gehirnaktivität des Gehirns (elektroenzephalographische Messung) über kontinuierliche längere Zeiträume von Stunden und Tagen aufgezeichnet wird, ohne den Probanden Unannehmlichkeiten zu bereiten. Die Ergebnisse sind von hoher Auflösung und Zuverlässigkeit.

Die Patienten werden über 19 Kopfhautelektroden, die nach dem 10-20-System angelegt werden, und eine Herzelektrode zur gleichzeitigen elektrokardiographischen (EKG)-Beurteilung an ein Standard-EEG-Gerät mit digitaler Erfassung (Bio-logic Systems Corp., Electro-Cap International Inc, Illinois) angeschlossen . Die EEG-Erfassung wird mit einer Abtastrate von 256 Hz durchgeführt.

Die EEG-Daten aller Probanden werden in die Matlab-Umgebung exportiert. Matlab ist eine Computersprache, die eine effizientere Analyse rechenintensiver Daten ermöglicht (The Mathworks Inc, MA).

Die Spektralanalyse des EEG-Signals wird durch schnelle Fourier-Transformation (FFT – unter Verwendung der MATLAB-Funktion) für jeden Patienten in 2-Sekunden-Aufzeichnungsepochen durchgeführt, die in 5-Minuten-Intervallen (um der Häufigkeit von CGMS-Messungen gerecht zu werden) mit einer Auflösung von 0,5 durchgeführt werden Hz. Die Frequenzbänder werden in Delta (0,5–3,5 Hz), Theta (4–7,5 Hz), Alpha (8–13 Hz), Beta (13,5–29,5 Hz), niedriges Gamma (30–47,5 Hz) und hohes Gamma unterteilt (52,5-80 Hz).

Jeder Teilnehmer verfügt über 3 Elektroden, die an der Brust angeschlossen sind, um aufeinanderfolgende EKG-Messungen anzuzeigen.

Kontinuierliche Glukoseüberwachung durch - CGMS Das CGMS (Minimed Inc., Sylmar. Calif) ist ein tragbares Gerät, das kontinuierliche Messungen der interstitiellen Glukosekonzentration (IGC) über einen subkutanen Einwegkatheter ermöglicht, der über ein Kabel- und Monitorsystem betrieben wird. Das System misst alle 10 Sekunden die Glukosewerte und speichert alle 5 Minuten einen Durchschnittswert, sodass 288 Messungen pro Tag möglich sind [26]. Das System meldet Werte im Bereich zwischen 40 und 400 mg/dl (Glukosewerte unter 40 mg/dl werden als 40 mg/dl und Werte über 400 mg/dl als 400 mg/dl gemeldet). Die mittlere Korrelation des Geräts zur Kapillarglukose beträgt 0,92, wobei 75 % der Korrelationswerte über 0,75 liegen, 96,3 % der Referenzwerte im Bereich von >216 mg/dl sind genau. Die Kalibrierung und Überprüfung des IGC erfolgt vor allen Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen anhand der kapillar gemessenen Glukosewerte durch Fingertippen mit einem herkömmlichen Glukometer. Die Daten werden mithilfe der CGMS-Lösungssoftware heruntergeladen, in ein Excel-Datenblatt umgewandelt und von einem pädiatrischen Endokrinologen analysiert.

Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) Der PSQI ist ein gut validierter 19-Punkte-Selbstbericht zur Messung der Schlafqualität bei Erwachsenen im Vormonat. Der PSQI bietet einen Gesamtscore für die Schlafqualität und sieben Subskalenscores. Als klinisch signifikant im Hinblick auf eine schlechte Schlafqualität wurde ein Gesamtscore von ≥ 5 empfohlen. Der PSQI hat eine gute Validität und Zuverlässigkeit gezeigt (Cronbachs α > 0,8). Die Teilnehmer füllen den PSQI während der zweiten Sitzung am ersten Tag aus, bevor sie den Aktigraphen tragen. Der Fragebogen ist im Anhang 2 beigefügt.

Actigraphy Ein Actigraph (Micro-Mini-Motion Logger, Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, New York, USA) ist ein Bewegungsmelder in der Größe einer Armbanduhr, der sich als sehr valide und zuverlässig zur Unterscheidung von Schlaf und Wachheit erwiesen hat Aufzeichnung der gesamten Schlafzeit (r=97 im Vergleich zur Polysomnographie). Die Teilnehmer tragen an 5 aufeinanderfolgenden Nächten einen Aktigraphen an ihrem nichtdominanten Handgelenk. Schlafmuster werden mithilfe des validierten Sadeh-Bewertungsalgorithmus geschätzt, der für Jugendliche entwickelt wurde. Zu den Actigraph-Schlafmessungen gehörten: (a) Einschlafen/Schlafenszeit; (b) Schlafversatz/Wachzeit, (c) Zeit im Bett (Minuten vom Schlafbeginn bis zum Schlafversatz), (d) tatsächliche Schlafzeit (Anzahl der Schlafminuten zwischen Schlafbeginn und Schlafversatz), (e) Schlafeffizienz ( tatsächliche Schlafzeit geteilt durch die Zeit im Bett, ausgedrückt in Prozent), (f) längste Schlafperiode (längster aufeinanderfolgender Zeitraum, der als Schlaf ohne erkennbares Erwachen bewertet wird), (g) mittlere Anzahl nächtlicher Wachphasen (mindestens 5 aufeinanderfolgende Minuten), und (h) mittlere Länge des nächtlichen Aufwachens.

Schlaftagebuch Während der Nächte tragen die Teilnehmer das Aktigraph zu Hause und werden gebeten, jeden Tag ihren Schlaf in den vergangenen Nächten anhand eines sehr kurzen Fragebogens zu bewerten.