Desempeño neurocognitivo durante la hiperglucemia e integridad del tejido cerebral en jóvenes con diabetes tipo 1 y en personas sanas (T1DM)

Se propone un estudio interdisciplinario de diseño de casos y controles de medidas repetidas, mediante el cual se examinarán nuevos métodos de imágenes cerebrales, actividad electrofisiológica cerebral y pruebas neuropsicológicas en concierto con los cambios dinámicos de los niveles de glucosa de los niños. Esto se comparará con una población sana.

Población de estudio Los participantes con DM1 y hermanos sanos serán reclutados mediante publicaciones de investigación en foros de diabetes mellitus y a través de la Asociación de Endocrinología Pediátrica. Incluirá principalmente a participantes de las Clínicas Pediátricas de Diabetes Mellitus en Assaf Harofeh; sin embargo, se reclutará a todo niño que cumpla con los criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión: Familias que viven en áreas con alto acceso a la atención médica. Edad: 12-18 años con diagnóstico de DM1 hace más de 2 años.

Exclusiones: lesiones en la cabeza, episodios epilépticos, medicamentos psiquiátricos, falta de habilidades en hebreo, desacuerdo para cumplir con todas las solicitudes de estudio, antecedentes de más de un episodio de hipoglucemia grave en el pasado, incluida la pérdida del conocimiento o más de un episodio de cetoacidosis diabética (CAD). Se excluirán los pacientes con anomalías significativas de la función renal o hepática.

Criterios de exclusión similares para la población control sana. Todos los padres firmarán el consentimiento informado y los niños darán su consentimiento, de acuerdo con las normas del comité de ética, antes de comenzar las sesiones de estudio.

Procedimientos:

El diseño del estudio incluye 3 sesiones, que se realizarán durante un período de 2 a 12 semanas, según la conveniencia de los participantes.

Los datos adquiridos en cada sesión serán analizados tanto dentro de los grupos como entre grupos para evaluar posibles variables descriptivas de las diferencias de desempeño entre pacientes diabéticos además de las diferencias esperadas entre adolescentes sanos y diabéticos, y la diferencia esperada entre pacientes con DM1 con índice glucémico variable. control.

Sesión 1 - visita inicial:

Firmar el consentimiento informado de los padres y el asentimiento del participante. Registro de antecedentes médicos por parte del médico del estudio, incluido el examen físico. Los datos sobre la edad del diagnóstico, la CAD en el momento del diagnóstico, el historial de episodios graves de hipoglucemia o CAD, el perfil de manejo, el promedio anual de HbA1c, la revisión de los sistemas, las enfermedades médicas crónicas y los medicamentos serán proporcionados por los padres, los pacientes y las cartas de resumen y las historias clínicas.

Se realizará un examen físico que incluya presión arterial, pulso, peso, altura, IMC, etapa puberal, sitios de inyección.

Equipo neurocognitivo psicológico especializado realizará estudios neurocognitivos a uno de los padres y participantes. Las pruebas se realizarán en un entorno clínico para proporcionar una capacidad cognitiva y lingual de referencia para continuar en las próximas sesiones de estudio. La evaluación de la glucosa capilar se realizará antes de la prueba para garantizar que la glucosa sea > 70 mg/dl.

Los estudios neurocognitivos incluirán una extensa batería de evaluaciones cognitivas, incluidas tareas que se diseñaron específicamente para los fines del proyecto actual [Tarea de tiempo de estimación, Prueba de rendimiento continuo (CPT), Stroop emocional para trastornos alimentarios (EST-ED) y Objetos nuevos tarea de memoria]. Las tareas se realizarán en parte por tareas proporcionadas por computadora y en parte por tareas escritas a mano.

Sesión 2: visita de evaluación simultánea combinada de EEG y CGMS y evaluación de la calidad del sueño:

Los participantes serán hospitalizados durante 30 horas en la unidad de EEG continuo en el Departamento de Neurología Pediátrica del Centro Médico Assaf-Harofeh, donde se someterán a 30 h. monitoreo simultáneo continuo de EEG y CGMS, y dos sesiones separadas de evaluaciones neurocognitivas a glucosa > 240 mg/dl y a glucosa < 180 mg/dl, respectivamente.

Llegarán a la unidad de EEG después del desayuno del día 1. Se conectarán a ambos sistemas y la evaluación de precisión se realizará antes de la hora del almuerzo del día 1. Permanecerán en la unidad, adheridos a ambos sistemas hasta la tarde del día 2, un total de 30 horas.

La evaluación neurocognitiva se realizará después del almuerzo del día 1 y después del almuerzo del día 2.

El día 1 recibirán su dosis regular de insulina antes del almuerzo y una evaluación cognitiva que se realizará con un nivel de glucosa > 70 mg/dl y por debajo de 180 mg/dl.

El día 2 no recibirán su dosis habitual de insulina antes del almuerzo y se les realizará el mismo test cognitivo con glucosa > 240 mg/dl. Desafortunadamente, un episodio de ingesta de alimentos sin un bolo de insulina ocurre con mucha frecuencia entre los adolescentes en la vida diaria.

La evaluación neurocognitiva que se realizará en esta sesión incluirá tareas de memoria de trabajo, atención selectiva y control inhibitorio: Test de Memoria y Aprendizaje (TOMAL), atención selectiva, flexibilidad cognitiva y control inhibitorio (tareas Stroop cognitivas y emocionales), test de fluidez de palabras, memoria y funciones ejecutivas (ROCF); memoria de trabajo visuoespacial a corto plazo; aprendizaje verbal auditivo; Torres de Hanoi, una tarea computarizada basada en la Torre de Londres (TOL). Número de capacidad de almacenamiento de la memoria de trabajo, así como pruebas de ejecutivo (WISC-IV).

Durante las 30 horas los participantes estarán conectados a registro continuo de EEG, monitorización del sueño y CGMS. Los participantes del estudio y el equipo de investigación estarán cegados a las lecturas de EEG mientras se graban. El equipo de estudio y los participantes no estarán cegados a la grabación de CGMS.

Los participantes podrán transmitir sus actividades diarias en su habitación, mientras son monitoreados por EEG continuo. Tendrán su dieta regular y actividades diarias regulares.

Los participantes continuarán con su rutina diaria regular de al menos 4 mediciones de glucosa en sangre mediante pruebas de punción, control de insulina mediante múltiples inyecciones diarias o terapia con bomba y comidas.

Los participantes del grupo 3 medirán la glucosa mediante la prueba de punción solo dos veces al día, como se requiere para la calibración de CGMS.

Durante 5 noches consecutivas, incluida la noche en el hospital, se evaluará la calidad del sueño de los participantes mediante un diario de sueño y un actígrafo.

La primera noche en el hospital es para evaluar la asociación entre actígrafo y la variabilidad de EEG y CGMS. Las 4 noches en casa son para evaluación de CGMS, calidad de vida y lecturas actígrafas.

Sesión 3 - imágenes cerebrales:

Imágenes de resonancia magnética que incluyen T1, T2, DTI y resonancia magnética vascular. Todos los sujetos se someterán a exploraciones anatómicas (T1, T2), exploraciones DTI y exploraciones vasculares. La duración de la sesión será de 20 -30 minutos como máximo. El procedimiento se realizará sin administración de sedantes, sin material de contraste.

Descripción de las medidas utilizadas en el estudio:

Basado en tareas y cuestionarios neurocognitivos y psicosociales Monitoreo EEG continuo Es un método de examen no invasivo, registrando la actividad eléctrica cerebral cerebral (lectura electroencefalográfica) por períodos continuos prolongados de horas y días, sin causar molestias a los sujetos. Los resultados son de alta resolución y fiabilidad.

Los pacientes estarán conectados a una máquina EEG de adquisición digital estándar (Bio-logic Systems corp, Electro-Cap International Inc, Illinois) mediante 19 electrodos en el cuero cabelludo aplicados de acuerdo con el sistema 10-20 y un electrodo cardíaco para evaluación electrocardiográfica (ECG) simultánea. . La adquisición de EEG se realizará a una frecuencia de muestreo de 256 Hz.

Los datos de EEG de todos los sujetos se exportarán al entorno de Matlab. Matlab es un lenguaje de computación que permite un análisis más eficiente de los datos que son computacionalmente intensivos (The Mathworks Inc, MA).

El análisis espectral de la señal del EEG se realizará mediante la transformada rápida de Fourier (FFT, utilizando la función MATLAB) para cada paciente en épocas de registro de 2 segundos, tomadas a intervalos de 5 minutos (para adaptarse a la frecuencia de las mediciones de CGMS), con una resolución de 0,5 Hz. Las bandas de frecuencia se dividirán en delta (0,5-3,5 Hz), theta (4-7,5 Hz), alfa (8-13 Hz), beta (13,5-29,5 Hz), gamma baja (30-47,5 Hz) y gamma alta (52.5-80 Hz).

Cada participante tendrá 3 electrodos conectados al pecho para ver mediciones de ECG consecutivas.

monitoreo continuo de glucosa por - CGMS El CGMS (Minimed Inc., Sylmar. Calif) es un dispositivo portátil que permite mediciones continuas de la concentración de glucosa intersticial (IGC) mediante un catéter subcutáneo desechable, operado por un sistema de cable y monitor. El sistema mide los valores de glucosa cada 10 segundos y almacena un valor promedio cada 5 minutos, proporcionando 288 medidas por día [26]. El sistema informa valores en el rango entre 40-400 mg/dl (los valores de glucosa inferiores a 40 mg/dl se informan como 40 mg/dl y los valores superiores a 400 mg/dl se informan como 400 mg/dl). La mediana de correlación del dispositivo con la glucosa capilar es de 0,92, con un 75 % de los valores de correlación por encima de 0,75, un 96,3 % de los valores de referencia en el rango de >216 mg/dl son precisos. La calibración y verificación de IGC se realizará antes de todas las comidas y al acostarse, de acuerdo con los niveles de glucosa medidos en capilares mediante toques con los dedos, utilizando un glucómetro convencional. Los datos se descargarán utilizando el software de soluciones CGMS, se transformarán en una hoja de datos de Excel y los analizará un endocrinólogo pediátrico.

Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) El PSQI es una medida de autoinforme de 19 ítems bien validada de la calidad del sueño en adultos durante el mes anterior. El PSQI proporciona una puntuación global de la calidad del sueño y siete puntuaciones de subescala. Se ha recomendado una puntuación total de ≥ 5 como clínicamente significativa en términos de mala calidad del sueño. El PSQI ha demostrado una buena validez y fiabilidad (α de Cronbach > 0,8). Los participantes completarán el PSQI durante la sesión 2, durante el día 1, antes de usar el actígrafo. El cuestionario se adjunta en el anexo 2.

Actigrafía Un Actigraph (Micro-mini-Motion logger, Ambulatory Monitoring Inc., Ardsley, Nueva York, EE. UU.) es un detector de movimiento del tamaño de un reloj de pulsera que ha demostrado ser muy válido y fiable para diferenciar el sueño de la vigilia, así como registrando el tiempo total de sueño (r=97 en comparación con la polisomnografía). Los participantes llevarán un actígrafo durante 5 noches consecutivas en su muñeca no dominante. Los patrones de sueño se estimarán utilizando el algoritmo de puntuación Sadeh validado desarrollado para adolescentes. Las medidas del sueño de Actigraph incluyeron: (a) inicio del sueño/hora de acostarse; (b) compensación de sueño/tiempo de vigilia, (c) tiempo en la cama (minutos desde el inicio del sueño hasta la compensación del sueño), (d) tiempo real de sueño (número de minutos de sueño entre el inicio del sueño y la compensación del sueño), (e) eficiencia del sueño ( tiempo de sueño real dividido por el tiempo en la cama, expresado como porcentaje), (f) período de sueño más largo (período consecutivo más largo calificado como sueño sin ningún despertar identificado), (g) número medio de despertares nocturnos (al menos 5 minutos consecutivos), y (h) duración media de la vigilia nocturna.

Diario del sueño Durante las noches en que los participantes usarán el actígrafo en casa, se les pedirá que califiquen todos los días el sueño de las noches anteriores mediante un cuestionario muy breve.