Cyclophosphamid-Bortezomib-Dexamethason (CyBorD) mit Daratumumab (DARA) (CyBorD-Dara)

Einschlusskriterien:

• Jeder Patient muss eine Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
• Der Patient muss zwischen 18 und < 70 Jahre alt sein.

• Der Patient muss eine dokumentierte Diagnose eines multiplen Myeloms haben, das eine Behandlung gemäß den aktualisierten IMWG-Kriterien für die Diagnose eines multiplen Myeloms und einer messbaren Erkrankung erfordert, wie definiert durch:

  • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms
  • Messbare Krankheit wie definiert durch eine der folgenden:

  • IgG multiples Myelom: Spiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) im Serum

    ≥1,0 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden; oder

  • IgA-, IgE-, IgD- oder IgM-multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥ 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
  • Multiples Leichtketten-Myelom ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis freier Leichtketten.
• Neu diagnostizierter Patient, der für eine Hochdosistherapie und eine autologe Stammzelltransplantation geeignet ist.
• Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-2 haben.

• Der Patient muss während der Screening-Phase über klinische Laborwerte vor der Behandlung verfügen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hämoglobin ≥7,5 g/dl (≥5 mmol/l); vorherige Transfusion von roten Blutkörperchen [RBC] oder Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt);
  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (GCSF ist zulässig);
  • AST ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • ALT ≤ 2,5 x ULN;
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN);
  • berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2;
  • korrigiertes Serumkalzium ≤ 14 mg/dl (< 3,5 mmol/l); oder freies ionisiertes Calcium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l);
  • Thrombozytenzahl ≥ 70 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks Plasmazellen sind; sonst Thrombozytenzahl >50x109/l (Transfusionen sind nicht erlaubt, um diese Mindestplättchenzahl zu erreichen).
• Patienten, die gebärfähige Frauen oder männliche Partner von gebärfähigen Frauen sind, müssen zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden.
• Das gebärfähige Potenzial ist definiert als jede Frau, die sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte). Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter muss die Patientin beraten, wie sie eine angemessene Empfängnisverhütung erreichen kann. Als hochwirksame Verhütung werden in der Studie Methoden definiert, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagerquote von weniger als 1 % pro Jahr erreichen. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal) ausschließliche hormonelle Kontrazeption mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar und implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), Intrauterinpessar hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Tubenverschluss, erfolgreich vasektomierte Partner und sexuelle Abstinenz. Darüber hinaus ist die Verwendung von Kondomen durch Patienten oder ihre Partner erforderlich, es sei denn, die Frau hatte eine Hysterektomie. Die Empfängnisverhütung beginnt 4 Wochen vor Beginn der Therapie, wird während der Therapie fortgesetzt, einschließlich Einnahmeunterbrechungen und für 4 Monate nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening 2 negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests haben, der erste innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor der ersten Dosis und der zweite innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis.
• Der Patient muss bereit und in der Lage sein, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen zu halten.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat zuvor Daratumumab oder andere Anti-CD38-Therapien erhalten.
• Der Patient hat die Diagnose einer primären Amyloidose, einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Bedeutung oder eines schwelenden multiplen Myeloms. Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz ist definiert durch das Vorhandensein von M-Protein im Serum < 3 g/dl; Fehlen von Kriterien, die mit einem aktiven/symptomatischen multiplen Myelom gemäß den IMWG-Kriterien übereinstimmen. Das schwelende multiple Myelom ist definiert als asymptomatisches multiples Myelom ohne verwandte Organ- oder Gewebeschädigung (ROTI) und Endorganschäden.
• Der Patient hat eine Diagnose von Waldenstrom-Makroglobulinämie oder anderen Zuständen, bei denen IgM M-Protein vorhanden ist, ohne dass eine klonale Plasmazellinfiltration mit lytischen Knochenläsionen vorliegt.
• Der Patient hat eine vorherige oder aktuelle systemische Therapie oder Stammzelltransplantation für Plasmazelldyskrasie, mit Ausnahme einer Notfallanwendung einer kurzen Kur (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Behandlung.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie oder Neuropathie Grad 2 oder höher, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute definiert.
• Der Patient hatte innerhalb von 5 Jahren des Screeningzeitraums eine vorherige oder gleichzeitige invasive Malignität (außer multiplem Myelom), mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisiertes Adenokarzinom der Prostata, diagnostiziert vor ≥ 3 Jahren und ohne Hinweise auf biochemisches Versagen oder andere Krebsarten, für die sich der Patient einer potenziell kurativen Therapie unterzogen hat und für die seit ≥ 10 Jahren keine Anzeichen für diese Krankheit vorliegen.
• Der Patient hat sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer Strahlentherapie unterzogen.
• Der Patient hatte innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung eine Plasmapherese.
• Der Patient zeigt klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms.

• 10. a) Der Patient hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem Forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Patienten mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Patienten ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts ist.

  b) Patient hat in den letzten 2 Jahren mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Beachten Sie, dass Patienten, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen).

• Der Patient ist bekanntermaßen seropositiv oder aktiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder hat bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Der Patient hat gleichzeitig einen medizinischen oder psychiatrischen Zustand oder eine Krankheit (z. aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.

• Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor der Registrierung oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse IIIIV der New York Heart Association), ODER
  • Herzrhythmusstörungen (NCI-CTCAE Version 4.0 Grad ≥ 2) oder klinisch signifikante EKG-Anomalien und
  • 12-Kanal-Screening-EKG mit einem Basislinien-QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) >470 ms.
• Der Patient hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Bor oder Mannitol, Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe DARA Investigator's Brochure) oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
• Patient hat Plasmazellleukämie (nach WHO-Kriterium: ≥20 % der Zellen im peripheren Blut mit einer absoluten Plasmazellzahl von mehr als 2x109/l) oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) .
• Es ist bekannt oder wird vermutet, dass der Patient das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung). Der Patient hat eine Erkrankung, bei der nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
• Der Patient ist eine Frau, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant. Oder der Patient ist ein Mann, der plant, ein Kind zu zeugen, während er an dieser Studie teilnimmt oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas.
• Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung eine größere Operation oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder eine Operation ist während der Zeit geplant, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird. Kyphoplastie wird nicht als größere Operation angesehen.
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) erhalten oder ein invasives Prüfmedizinprodukt verwendet oder ist derzeit in eine interventionelle Prüfstudie aufgenommen.
• Der Patient hat Kontraindikationen für die Verwendung von Komponenten des Behandlungsschemas gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
• Auftreten von Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich verändern können.