Ciclofosfamide-Bortezomib-Desametasone (CyBorD) con Daratumumab (DARA) (CyBorD-Dara)

Criterio di inclusione:

• Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
• Il paziente deve avere un'età compresa tra 18 e <70 anni.

• Il paziente deve avere una diagnosi documentata di mieloma multiplo che richieda un trattamento secondo i criteri aggiornati dell'IMWG per la diagnosi di mieloma multiplo e malattia misurabile come definito da:

  • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia
  • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Mieloma multiplo IgG: livello sierico della paraproteina monoclonale (proteina M).

    ≥1,0 g/dl o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; O

  • Mieloma multiplo IgA, IgE, IgD o IgM: livello di proteina M sierica ≥0,5 g/dl o livello di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; O
  • Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dl e rapporto anormale delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche.
• Paziente di nuova diagnosi idoneo per terapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali.
• Il paziente deve avere un punteggio del performance status ECOG di 0-2.

• Il paziente deve avere valori clinici di laboratorio pre-trattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:

  • Emoglobina ≥7,5g/dl (≥5mmol/l); è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC] o l'uso di eritropoietina umana ricombinante);
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0x109/l (GCSF è consentito);
  • AST ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN);
  • ALT ≤ 2,5 x ULN;
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (eccetto nei pazienti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert, bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN);
  • clearance della creatinina calcolata ≥40 ml/min/1,73 m2;
  • calcio sierico corretto ≤ 14 mg/dl (<3,5mmol/l); o calcio ionizzato libero ≤6.5mg/dl (≤1.6mmol/l);
  • conta piastrinica ≥70x109/l per i pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; altrimenti conta piastrinica >50x109/l (non sono consentite trasfusioni per raggiungere questo numero minimo di piastrine).
• I pazienti che sono donne in età fertile o partner maschi di donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Potenziale fertile è definita come qualsiasi donna che non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Lo sperimentatore o un associato designato è tenuto a consigliare il paziente su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione altamente efficace è definita nello studio come metodi che raggiungono un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica) contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), dispositivo intrauterino sistema di rilascio ormonale (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato con successo e astinenza sessuale. Inoltre, è richiesto l'uso del preservativo da parte delle pazienti o dei loro partner, a meno che la donna non abbia subito un'isterectomia. La contraccezione inizierà 4 settimane prima dell'inizio della terapia, continuerà durante la terapia comprese le interruzioni della dose e per 4 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.
• Una donna in età fertile deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi allo Screening, il primo entro 10-14 giorni prima della prima dose e il secondo entro 24 ore prima della prima dose.
• Il paziente deve essere disposto e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha ricevuto in precedenza daratumumab o altre terapie anti-CD38.
• Il paziente ha una diagnosi di amiloidosi primaria, gammopatia monoclonale di significato indeterminato o mieloma multiplo latente. La gammopatia monoclonale di significato indeterminato è definita dalla presenza di proteina M sierica < 3 g/dl; assenza di criteri compatibili con mieloma multiplo attivo/sintomatico secondo i criteri IMWG. Il mieloma multiplo smoldering è definito come mieloma multiplo asintomatico con assenza di danno d'organo terminale correlato a compromissione di organi o tessuti (ROTI).
• Il paziente ha una diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom o altre condizioni in cui è presente la proteina M IgM in assenza di un'infiltrazione clonale di plasmacellule con lesioni ossee litiche.
• - Paziente sottoposto a precedente o attuale terapia sistemica o trapianto di cellule staminali per qualsiasi discrasia plasmacellulare, ad eccezione dell'uso di emergenza di un breve ciclo (equivalente a desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento.
• Il paziente ha una neuropatia periferica o una neuropatia di grado 2 o superiore, come definito dalla versione 4.0 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute.
• - Il paziente ha avuto qualsiasi tumore maligno invasivo precedente o concomitante (diverso dal mieloma multiplo) entro 5 anni dal periodo di screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma prostatico localizzato diagnosticato ≥3 anni e senza evidenza di fallimento biochimico o altro cancro per il quale il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa e non ha evidenza di tale malattia per ≥10 anni.
• - Il paziente è stato sottoposto a radioterapia nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente ha avuto la plasmaferesi entro 28 giorni dalla registrazione.
• Il paziente mostra segni clinici di interessamento meningeo di mieloma multiplo.

• 10. a) Il paziente ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti sospettati di avere BPCO e i pazienti devono essere esclusi se FEV1 < 50% del valore normale previsto.

  b) Il paziente ha conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o attualmente ha asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i pazienti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).

• Il paziente è noto per essere sieropositivo o attivo virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o noto per avere l'epatite B attiva o l'epatite C.
• Il paziente presenta una condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante (ad es. infezione sistemica attiva, diabete non controllato, malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.

• Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • infarto miocardico entro 1 anno prima della registrazione o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe IIIIV della New York Heart Association), OPPURE
  • aritmia cardiaca (grado NCI-CTCAE versione 4.0 ≥ 2) o anomalie ECG clinicamente significative e
  • screening ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale come corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
• Il paziente ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza al boro o al mannitolo, corticosteroidi, anticorpi monoclonali o proteine ​​umane o ai loro eccipienti (consultare la brochure dell'investigatore DARA) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi.
• Il paziente è affetto da leucemia plasmacellulare (secondo il criterio dell'OMS: ≥20% di cellule nel sangue periferico con una conta plasmacellulare assoluta superiore a 2x109/l) o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) .
• - Il paziente è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio (ad esempio a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico). Il paziente ha qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad es. compromettere il benessere) o che potrebbero impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
• La paziente è una donna in stato di gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante la partecipazione a questo studio o entro 4 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento. Oppure, il paziente è un uomo che prevede di concepire un figlio mentre è incluso in questo studio o entro 4 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima della registrazione o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui è previsto che il paziente partecipi allo studio. La cifoplastica non è considerata un intervento chirurgico importante.
• - Il paziente ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima della registrazione o è attualmente arruolato in uno studio sperimentale interventistico.
• Il paziente ha una controindicazione all'uso di qualsiasi componente del regime di trattamento, secondo il Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
• Incidenza di malattie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci orali.