Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit neuartiger Behandlungskombinationen bei Teilnehmern mit Eierstockkrebs (OPAL)

Einschlusskriterien: - Die Teilnehmerin muss eine Frau von mindestens (>=) 18 Jahren sein, in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen, und sich bereit erklären, an der Studie teilzunehmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt.

• Die Teilnehmer müssen die folgende histologische Diagnose haben, sofern in einer kohortenspezifischen Ergänzung nichts anderes angegeben ist:

  1. Kohorten der Phase 2: Der Teilnehmer hat histologisch diagnostiziertes hochgradiges rezidivierendes epitheliales (d. h. [d. h.] seröses, endometrioides, muzinöses, klarzelliges) Eierstock-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom oder Karzinosarkom der Eierstöcke. Teilnehmer mit hochgradiger gemischter Histologie sind ebenfalls geeignet.
  2. Für die Phase-1B-Komponenten: Der Teilnehmer hat eine histologisch diagnostizierte gynäkologische Malignität (d. h. jeden Krebs, der im Fortpflanzungssystem einer Frau begann). Gynäkologische Malignome umfassen Gebärmutterhalskrebs; Endometriumkarzinom; Vaginalkrebs; Vulvakrebs; hochgradig wiederkehrender epithelialer (d. h. seröser, endometrioider, muzinöser, klarzelliger) Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs; oder fortgeschrittenes Karzinosarkom der Eierstöcke. Teilnehmer mit hochgradiger gemischter Histologie sind ebenfalls geeignet.
• Die zulässige Anzahl vorheriger Krebstherapielinien für primären Krebs wird in jeder kohortenspezifischen Ergänzung angegeben. Die alleinige Behandlung mit Hormonmitteln wird nicht zu den Therapielinien gezählt. Die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie oder PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie wird nicht als separate Therapielinie gezählt. Wenn ein therapeutisches Schema aus einem anderen Grund als fehlendem Ansprechen oder PD (z. B. allergische Reaktion, Toxizität oder Arzneimittelverfügbarkeit) modifiziert oder geändert wird, wird dies nicht als separate Therapielinie gezählt.
• Kohorten der Phase 2: Der Teilnehmer muss eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 haben.
• Der Teilnehmer hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.

• Der Teilnehmer hat eine angemessene Organfunktion, die wie folgt definiert ist:

  1. Absolute Neutrophilenzahl >= 1500 pro Mikroliter (/mcL), ohne Wachstumsfaktorunterstützung (die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening nicht erlaubt).
  2. Thrombozyten >= 100.000/mcL ohne Thrombozytentransfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
  3. Hämoglobin >=9 Gramm/Deziliter (g/dl) ohne Transfusion oder Wachstumsfaktor (rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening.
  4. Serumkreatinin kleiner oder gleich (<=)1,5 mal (*) Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance >=50 Milliliter pro Minute (ml/min) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung.
  5. Gesamtbilirubin <=1,5* ULN, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können sich anmelden, wenn das direkte Bilirubin <=1,5* ist ULN.
  6. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <=2,5* ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie <=5* ULN sein.
  7. International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit (PT) <=1,5* ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
  8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <=1,5* ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. Teilnehmer mit bekanntem Lupus-Antikoagulans und erhöhter PTT können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors zugelassen werden.

• Die Teilnehmerin ist nicht schwanger oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen trifft zu:

  1. Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder

  2. Ist ein WOCBP, das eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von weniger als [<]1 Prozent [%] pro Jahr) mit geringer Anwenderabhängigkeit während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis anwendet des Studienmedikaments und verpflichtet sich, während dieser Zeit keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis des Studienmedikaments bewerten.

     • Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (hochempfindlicher Urintest oder Serumtest, wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen. Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. [z. B.] ein zweideutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.
     • Zusätzliche Anforderungen für Schwangerschaftstests während und nach der Studienbehandlung gemäß Protokoll.
• Der Teilnehmer muss basierend auf den Anforderungen, die in jeder kohortenspezifischen Ergänzung definiert sind, ausreichende Tumorgewebeproben bereitstellen.

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte A:

• Die Teilnehmer müssen gegen die neueste platinbasierte Therapie resistent sein, definiert für die Zwecke dieses Protokolls als Progression innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss von mindestens 4 Zyklen der platinhaltigen Therapie. Diese sollte vom Datum der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie bis zum Datum der Röntgenaufnahme, die das Fortschreiten der Krankheit zeigt, berechnet werden. Teilnehmer mit primärer platinrefraktärer Erkrankung, definiert durch diejenigen, die während oder innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss der ersten platinbasierten Chemotherapie eine Progression erlitten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Teilnehmerin darf zuvor keine Therapie gegen Eierstockkrebs mit einem PARP-Hemmer erhalten haben
• Die Teilnehmerin hatte 1 bis 2 vorherige Krebstherapien gegen Eierstockkrebs
• Der Teilnehmer ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte C:

• Der Teilnehmer hat neu diagnostiziertes Eierstock-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom im Stadium III oder IV gemäß den Staging-Kriterien der International Federation of Gynecology and Obstetrics.

• Der Teilnehmer muss beim Vorscreening ausreichend Tumorgewebe zur Verfügung stellen und zustimmen, sich einem zentralen HRD-Tumortest unter Verwendung eines vollständig validierten Assays zu unterziehen. Der Tumor muss gemäß den zentralen HRD-Tumortests HRd sein. Wenn der zentrale Test die Tumor-HRd nicht bestätigt, ist der Teilnehmer nicht für die Studie geeignet.

  1. Teilnehmer mit nachgewiesenen schädlichen Mutationen des Keimbahn-Brustkrebsgens (BRCA)1/2 oder vermuteten schädlichen Mutationen durch zugelassene Tests (z. B. BRAC Analysis Companion Diagnostic [CDx]) sind berechtigt, benötigen jedoch einen zentralen HRD-Test. Teilnehmer mit lokalen, akademischen oder universitären Keimbahn-BRCA1/2-Tests dürfen sich ohne Ergebnisse des zentralen HRD-Tests nicht anmelden.
  2. Alle Teilnehmer müssen zustimmen, vom IDS gesammeltes Tumorgewebe zur Verfügung zu stellen.
  3. Der Teilnehmer muss 2 formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Gewebeblöcke (oder Objektträger, falls keine Blöcke verfügbar sind) mit ausreichendem Tumorgehalt (wie vom benannten zentralen und/oder Testlabor des Sponsors bestätigt) für zentrale HRD-Tests beim Vorscreening und für explorative Biomarkertests bereitstellen bei Prescreening oder Screening. Wenn beim Vorscreening ausreichend Tumorgewebe bereitgestellt wird, müssen die Teilnehmer beim Screening kein zusätzliches Gewebe bereitstellen.
• Der Teilnehmer muss 1 Run-in-Zyklus mit Carboplatin-Paclitaxel abgeschlossen haben und darf nach dieser Behandlung keine Krankheitsprogression erfahren. Abschluss ist definiert als Erhalt von >=50 % der verschriebenen Therapiedosis innerhalb von 5 Wochen.
• Der Teilnehmer darf keine bekannte Kontraindikation oder unkontrollierte Überempfindlichkeit gegen Carboplatin und Paclitaxel und ihre Hilfsstoffe und keine bekannten Vorerkrankungen haben, die eine Behandlung mit diesen Mitteln ausschließen würden.
• Der Teilnehmer darf keine bekannte Kontraindikation oder unkontrollierte Überempfindlichkeit gegenüber Niraparib und seinen Hilfsstoffen haben.
• Der Teilnehmer darf keine symptomatischen Aszites oder Pleuraergüsse haben, wie durch das folgende Kriterium definiert: Vorhandensein von Flüssigkeit in den Bauch- oder Pleurahöhlen, die innerhalb von 1 Woche vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung entfernt werden müssen.
• Der Teilnehmer muss sich bereit erklären, während der gesamten Studie Fragebögen zu den vom Patienten gemeldeten Ergebnissen (PRO) und zur Arbeitsproduktivität auszufüllen.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat sich von früheren Chemotherapie-induzierten unerwünschten Ereignissen (AEs) nicht erholt (d. h. auf Grad <= 1 oder auf den Ausgangswert).
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie, die ein Äquivalent von Prednison 10 mg täglich übersteigt, oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.
• Der Teilnehmer nimmt derzeit an einer Behandlungsstudie teil oder hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, PARP-Inhibitor, Immuncheckpoint-Inhibitoren, Hormontherapie mit der Absicht, Krebs zu behandeln, oder biologische Therapie. Diese Auswaschphase ist erforderlich, um sicherzustellen, dass die vorherige Therapie das Toxizitätsprofil des Prüfpräparats oder der Kombination von Prüfpräparaten in Kohorten nicht verfälscht.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Der Teilnehmer hat symptomatische unkontrollierte Hirn- oder Leptomeningealmetastasen. Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome aufweisen, können sich anmelden, wenn der Prüfarzt der Meinung ist, dass eine Behandlung dieser Metastasen nicht indiziert ist. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Eine Teilnehmerin mit Rückenmarkskompression kann in Betracht gezogen werden, wenn sie dafür eine definitive Behandlung erhalten hat und 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine klinisch stabile Erkrankung (SD) nachgewiesen wurde.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie eine größere Operation oder der Teilnehmer hat sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erforderte, da das Wiederauftreten einer anderen Malignität die Interpretation der ORR nach RECIST v1.1-Kriterien verfälschen würde. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Krebse, die vom Prüfarzt als geringes Progressionsrisiko eingestuft werden.
• Der Teilnehmer wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, eine unkontrollierte schwere Anfallserkrankung, eine instabile Rückenmarkskompression, ein Vena-Cava-Superior-Syndrom und alle psychiatrischen Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studienbehandlung beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers sind teilnehmen.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure [qualitativ] wird nachgewiesen).

Kohorte A-spezifische Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen TSR-042, Bevacizumab, Niraparib, ihre Bestandteile oder ihre Hilfsstoffe.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Der Teilnehmer hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Der Teilnehmer erhielt eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Mittel.
• Der Teilnehmer hat eine vorherige Behandlung mit einer antiangiogenen Therapie mit Ausnahme von Bevacizumab erhalten. (Teilnehmer, die zuvor Bevacizumab erhalten haben, kommen nur in Frage, wenn sie Bevacizumab nicht aufgrund von Toxizität abgesetzt haben, wie vom Prüfarzt festgestellt).
• Der Teilnehmer hat einen Darmverschluss, hatte einen Darmverschluss innerhalb der letzten 3 Monate oder wird vom Prüfarzt anderweitig als ein hohes Risiko für einen Darmverschluss im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krankheit eingestuft. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen. Nachweis einer Rekto-Sigmoid-Beteiligung durch Untersuchung des Beckens oder signifikante Darmbeteiligung bei Computertomographie-Scan.
• Der Teilnehmer hat eine Proteinurie, wie durch das Protein:Kreatinin-Verhältnis im Urin >=1,0 beim Screening oder Urinteststreifen auf Proteinurie >=2 (Teilnehmer, bei denen eine Proteinurie von >=2 auf dem Teststreifen zu Beginn der Untersuchung festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und <2 Gramm nachweisen müssen von Protein in 24 Stunden, um förderfähig zu sein).
• Der Teilnehmer hat ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. größere Verletzungen oder Operationen innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung, hämorrhagischer Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung oder klinisch signifikante Blutung innerhalb der letzten 3 Monate). ).
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von kürzlich aufgetretenen schweren thromboembolischen Ereignissen, die wie folgt definiert sind: Lungenembolie, die innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung diagnostiziert wurde; und tiefe Venenthrombose der unteren Extremität, die innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung diagnostiziert wurde.

Ausschlusskriterien spezifisch für Kohorte C:

• Die Teilnehmerin hat epithelialen Eierstockkrebs (OC) oder muzinösen, Keimzellen-, Übergangszellen-, Karzinosarkom- oder undifferenzierten Tumor von niedrigem Grad oder Grad 1.
• Der Teilnehmer hat Kontraindikationen für eine Operation.
• Der Teilnehmer hat einen Darmverschluss durch klinische Symptome oder Computertomographie (CT)-Scan, subokklusive Mesenterialerkrankung, Bauch- oder Magen-Darm-Fistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalen Abszess.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von MDS oder AML
• Der Teilnehmer hat ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund gleichzeitiger Erkrankungen (z. B. größere Verletzungen oder größere Operationen innerhalb der letzten 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und/oder hämorrhagischer Schlaganfall in der Anamnese, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung oder klinisch signifikante Blutung innerhalb). letzten 3 Monate).

• Der Teilnehmer ist immungeschwächt. Teilnehmer mit Splenektomie sind erlaubt. Teilnehmer mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus (HIV) sind zugelassen, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  i) Differenzierungscluster 4-positive T-Zellzahl >=350/Mikroliter und Viruslast <400 Kopien/ml ii) Keine Vorgeschichte von akutem Immunschwächesyndrom (AIDS)-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme iii) Keine Vorgeschichte von HIV-assoziierte Malignität in den letzten 5 Jahren iv) Eine gleichzeitige antiretrovirale Therapie gemäß den aktuellsten Richtlinien der National Institutes of Health für die Verwendung von antiretroviralen Mitteln bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mit HIV leben, begann mehr als (>)4 Wochen vor Studieneinschluss

• Der Teilnehmer erhielt eine vorherige Behandlung für hochgradigen, nicht muzinösen epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs (z. B. vorherige Operation, Immuntherapie, Krebstherapie [mit Ausnahme von 1 Run-in-Zyklus von Carboplatin-Paclitaxel] oder Strahlentherapie) .
• Der Teilnehmer hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Die Substitutionstherapie gilt nicht als Form der systemischen Therapie (z. B. Schilddrüsenhormon oder Insulin).
• Der Teilnehmer ist nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder hat eine Magen-Darm-Erkrankung, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigt.
• Der Teilnehmer erhielt in den 2 Wochen vor Eintritt in die Studie Vollbluttransfusionen (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind außerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung akzeptabel.