Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di nuove combinazioni terapeutiche nelle partecipanti con carcinoma ovarico (OPAL)

Criteri di inclusione: - Il partecipante deve essere una donna di età superiore o uguale a (>=) 18 anni, in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.

• I partecipanti devono avere la seguente diagnosi istologica se non diversamente specificato in un supplemento specifico di coorte:

  1. Coorti di fase 2: il partecipante ha istologicamente diagnosticato epiteliale ricorrente di alto grado (cioè [cioè], sieroso, endometrioide, mucinoso, a cellule chiare) ovarico, tubo di Falloppio o carcinoma peritoneale primario o carcinosarcoma dell'ovaio. È idoneo anche il partecipante con istologia mista di alto grado.
  2. Per i componenti della Fase 1B: - Il partecipante ha istologicamente diagnosticato un tumore maligno ginecologico (ovvero, qualsiasi tumore che ha avuto inizio nel sistema riproduttivo di una donna). Le neoplasie ginecologiche includono il cancro cervicale; tumore endometriale; cancro vaginale; cancro vulvare; cancro epiteliale ricorrente di alto grado (cioè sieroso, endometrioide, mucinoso, a cellule chiare), ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario; o carcinosarcoma avanzato dell'ovaio. È idoneo anche il partecipante con istologia mista di alto grado.
• Il numero consentito di precedenti linee di terapia antitumorale per il cancro primario sarà specificato in ciascun supplemento specifico per coorte. Il trattamento con soli agenti ormonali non viene conteggiato nel numero di linee di terapia. Il trattamento con bevacizumab in monoterapia o inibitori di PARP somministrati come mantenimento non è considerato una linea di terapia separata. Se un regime terapeutico viene modificato o cambiato per un motivo diverso dalla mancanza di risposta o PD (come reazione allergica, tossicità o disponibilità di farmaci), questo non viene conteggiato come una linea di terapia separata.
• Coorti di fase 2: il partecipante deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1.
• - Il partecipante ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2.

• Il partecipante ha una funzione organica adeguata, definita come segue:

  1. Conta assoluta dei neutrofili >=1500 per microlitro (/mcL), senza supporto del fattore di crescita (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti o del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi non è consentita entro 2 settimane prima dello screening).
  2. Piastrine >=100.000/mcL senza supporto trasfusionale piastrinico entro 2 settimane prima dello screening.
  3. Emoglobina >=9 grammi/decilitro (g/dL) senza trasfusione o fattore di crescita (eritropoietina ricombinante) entro 2 settimane dallo screening.
  4. Creatinina sierica inferiore o uguale a (<=) 1,5 volte (*) limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata >=50 millilitri al minuto (mL/min) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
  5. Bilirubina totale <=1,5* ULN, tranne nei partecipanti con la sindrome di Gilbert. I partecipanti con la sindrome di Gilbert possono iscriversi se la bilirubina diretta è <= 1,5* ULN.
  6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5* ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere <=5* ULN.
  7. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) <=1,5* ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
  8. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <=1,5* ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti. Il partecipante con lupus anticoagulante noto e PTT elevato può essere idoneo caso per caso dopo aver discusso con il monitor medico dello sponsor.

• Il partecipante non è in stato di gravidanza o allattamento e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

  1. Non è una donna in età fertile (WOCBP), o

  2. È un WOCBP che utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento inferiore all'[<]1% [%] all'anno), con bassa dipendenza da parte dell'utente, durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si impegna a non donare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante tale periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio.

     • Un WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo (test delle urine altamente sensibile o test del siero come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio. Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio [es.], un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sierica è positivo.
     • Requisiti aggiuntivi per il test di gravidanza durante e dopo il trattamento in studio come da protocollo.
• Il partecipante deve fornire campioni di tessuto tumorale sufficienti in base ai requisiti definiti in ciascun supplemento specifico per coorte.

Criteri di inclusione specifici della Coorte A:

• I partecipanti devono essere resistenti alla più recente terapia a base di platino, definita ai fini del presente protocollo come progressione entro 6 mesi dal completamento di un minimo di 4 cicli di terapia contenente platino. Questo deve essere calcolato dalla data dell'ultima dose somministrata di platinoterapia alla data dell'imaging radiografico che mostra la progressione della malattia. I partecipanti con malattia primaria refrattaria al platino come definita da coloro che sono progrediti durante o entro 4 settimane dal completamento della prima chemioterapia a base di platino non sono idonei.
• - La partecipante non deve aver ricevuto alcuna precedente terapia per il cancro ovarico con un inibitore di PARP
• - La partecipante ha avuto da 1 a 2 linee precedenti di terapia antitumorale per il cancro ovarico
• Il partecipante è in grado di assumere farmaci per via orale.

Criteri di inclusione specifici per la coorte C:

• - Partecipante con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario di stadio III o IV di nuova diagnosi secondo i criteri di stadiazione della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia.

• Il partecipante deve fornire tessuto tumorale sufficiente al prescreening e accettare di sottoporsi a un test del tumore HRD centrale utilizzando un test completamente convalidato. Il tumore deve essere HRd secondo il test del tumore HRD centrale. Se il test centrale non conferma il tumore HRd, il partecipante non sarà idoneo per lo studio.

  1. I partecipanti con mutazioni deleterie o sospette del gene del cancro al seno della linea germinale documentate (BRCA) 1/2 mediante test approvato (ad es. BRAC Analysis companion diagnostic [CDx]) saranno idonei ma richiederanno il test HRD centrale. I partecipanti con test BRCA1/2 della linea germinale locale, accademico o universitario non potranno iscriversi senza i risultati del test HRD centrale.
  2. Tutti i partecipanti devono accettare di fornire tessuto tumorale raccolto da IDS.
  3. Il partecipante deve fornire 2 blocchi di tessuto inclusi in paraffina fissati in formalina (o vetrini se i blocchi non sono disponibili) con un contenuto tumorale sufficiente (come confermato dal laboratorio centrale e/o di test designato dallo sponsor) per il test HRD centrale al prescreening e per il test esplorativo dei biomarcatori alla preselezione o allo screening. Se al prescreening viene fornito tessuto tumorale sufficiente, i partecipanti non devono fornire tessuto aggiuntivo allo screening.
• - Il partecipante deve aver completato 1 ciclo run-in di carboplatino-paclitaxel e non aver manifestato progressione della malattia dopo questo trattamento. Il completamento è definito come ricevere >=50% della dose prescritta di terapia entro 5 settimane.
• Il partecipante non deve avere controindicazioni note o ipersensibilità incontrollata al carboplatino e al paclitaxel e ai loro eccipienti e nessuna condizione preesistente nota che possa precludere il trattamento con questi agenti.
• Il partecipante non deve avere controindicazioni note o ipersensibilità incontrollata al niraparib e ai suoi eccipienti.
• Il partecipante non deve avere ascite sintomatica o versamenti pleurici come definito dal seguente criterio: presenza di liquido nelle cavità addominali o pleuriche che richiedono la rimozione entro 1 settimana prima della firma del consenso informato.
• Il partecipante deve accettare di completare i questionari sui risultati riportati dal paziente (PRO) e sulla produttività del lavoro durante lo studio.

Criteri di esclusione:

• - Il partecipante non si è ripreso (cioè, al grado <= 1 o al basale) da precedenti eventi avversi indotti dalla chemioterapia (AE).
• - Il partecipante ha una diagnosi nota di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica superiore a un equivalente di prednisone 10 mg al giorno o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Il partecipante sta attualmente partecipando a uno studio di trattamento o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusa chemioterapia citotossica, inibitore PARP, inibitori del checkpoint immunitario, terapia ormonale somministrata con l'intenzione di curare il cancro o terapia biologica entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio. Questo periodo di sospensione è necessario per garantire che la terapia precedente non confonda il profilo di tossicità del farmaco sperimentale in studio o delle combinazioni di farmaci in studio nelle coorti.
• - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Il partecipante presenta metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche non controllate. Il partecipante che ha metastasi cerebrali non trattate e che non è sintomatico può iscriversi se lo Sperimentatore ritiene che il trattamento di queste metastasi non sia indicato. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il partecipante con compressione del midollo spinale può essere preso in considerazione se ha ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile (SD) per 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dall'inizio dello studio o il partecipante non si è ripreso da alcun effetto di alcun intervento chirurgico importante.
• - Il partecipante ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni perché la ricomparsa di un altro tumore maligno confonderebbe l'interpretazione dell'ORR secondo i criteri RECIST v1.1. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro in situ che è considerato dallo sperimentatore a basso rischio di progressione.
• Il partecipante è considerato a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Questi includono, ma non sono limitati a, malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19), malattie cardiovascolari significative, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore e qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca di ottenere il consenso informato.
• - Il partecipante ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, potrebbe interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata del trattamento in studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare.
• - Il partecipante ha un'epatite B attiva nota (reattività all'antigene di superficie dell'epatite B) o l'epatite C (viene rilevato l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C [qualitativo]).

Criteri di esclusione specifici della coorte A:

• Il partecipante ha ipersensibilità nota a TSR-042, bevacizumab, niraparib, ai loro componenti o ai loro eccipienti.
• - Il partecipante ha una storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• - Il partecipante ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Il partecipante ha ricevuto un trattamento precedente con un agente anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• - Il partecipante ha ricevuto un precedente trattamento con terapia anti-angiogenica ad eccezione di bevacizumab. (I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza bevacizumab sono idonei solo se non hanno interrotto bevacizumab a causa della tossicità, come stabilito dallo sperimentatore).
• - Il partecipante ha un'ostruzione intestinale, ha avuto un'ostruzione intestinale negli ultimi 3 mesi o è altrimenti giudicato dallo sperimentatore ad alto rischio di ostruzione intestinale correlata alla malattia di base. - Il partecipante ha una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascessi intra-addominali. Evidenza di coinvolgimento retto-sigmoideo all'esame pelvico o significativo coinvolgimento intestinale alla tomografia computerizzata.
• - Il partecipante ha proteinuria come dimostrato dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina >=1,0 allo screening o mediante dipstick delle urine per proteinuria >=2 (i partecipanti che hanno scoperto di avere >=2 proteinuria sul dipstick al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare <2 grammi di proteine ​​in 24 ore per essere ammissibili).
• - Il partecipante presenta un aumentato rischio di sanguinamento a causa di condizioni concomitanti (ad esempio, lesioni gravi o interventi chirurgici negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, storia di ictus emorragico, attacco ischemico transitorio, emorragia subaracnoidea o emorragia clinicamente significativa negli ultimi 3 mesi ).
• - Il partecipante ha una storia di recente evento tromboembolico maggiore definito come segue: embolia polmonare diagnosticata entro 3 mesi dall'arruolamento; e Trombosi venosa profonda degli arti inferiori diagnosticata entro 3 mesi dall'arruolamento.

Criteri di esclusione specifici per la coorte C:

• - Il partecipante ha un carcinoma ovarico epiteliale (OC) di basso grado o di grado 1 o mucinoso, a cellule germinali, a cellule transizionali, carcinosarcoma o tumore indifferenziato.
• Il partecipante ha controindicazioni alla chirurgia.
• Il partecipante ha un'ostruzione intestinale da sintomi clinici o tomografia computerizzata (TC), malattia mesenterica subocclusiva, fistola addominale o gastrointestinale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale.
• - Il partecipante ha una storia nota o una diagnosi attuale di MDS o AML
• - Il partecipante presenta un aumentato rischio di sanguinamento a causa di condizioni concomitanti (ad es. lesioni gravi o interventi chirurgici importanti negli ultimi 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e/o anamnesi di ictus emorragico, attacco ischemico transitorio, emorragia subaracnoidea o emorragia clinicamente significativa all'interno ultimi 3 mesi).

• Il partecipante è immunocompromesso. Sono ammessi i partecipanti con splenectomia. I partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto sono ammessi se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  i) Cluster di differenziazione Conta di 4 cellule T positive >=350/microlitri e carica virale <400 copie/mL ii) Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acuta (AIDS) nei 12 mesi precedenti l'arruolamento iii) Nessuna storia di Tumore maligno associato all'HIV negli ultimi 5 anni iv) La terapia antiretrovirale concomitante secondo le linee guida più recenti del National Institutes of Health per l'uso di agenti antiretrovirali negli adulti e negli adolescenti che vivono con l'HIV è iniziata più di (>) 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio

• - Partecipante ha ricevuto un trattamento precedente per carcinoma ovarico epiteliale non mucinoso di alto grado, tuba di Falloppio o cancro peritoneale (ad esempio, precedente intervento chirurgico, immunoterapia, terapia antitumorale [con l'eccezione di 1 ciclo run-in di carboplatino-paclitaxel] o radioterapia) .
• - Il partecipante ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva non è considerata una forma di terapia sistemica (ad es. ormone tiroideo o insulina).
• - Il partecipante non è in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale o presenta un disturbo gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• - Il partecipante ha ricevuto trasfusioni di sangue intero nelle 2 settimane precedenti l'ingresso allo studio (le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili al di fuori delle 2 settimane precedenti al trattamento.