Bewertung von Verabreichungsschemata von intravenösem Ketamin bei Depressionen

1. Hintergrund 1.1 Major Depression (MDD) MDD ist ein klinisches Syndrom, das gekennzeichnet ist durch das Vorhandensein von niedrigem Modo, Anhedonie, Appetit und Gewichtsveränderungen, Schlafstörungen, psychomotorischen Veränderungen, Müdigkeit, Schuldgefühlen und geringem Selbstwertgefühl, Todesvorstellungen oder Suizid und Konzentrationsschwierigkeiten.

MDD ist weltweit eine der ersten Ursachen für Behinderungen. In Mexiko wird die Prävalenz auf 7,2 % der Bevölkerung geschätzt. Gemäß der größten klinischen Studie zu MDD, der STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relief Depression), erreicht bis zu einem Drittel der Patienten nach 4 Behandlungsstrategien keine Remission. Diese verpflichten zur Erforschung neuer Behandlungen für MDD und behandlungsresistenter Depression TRD.

1.2 Behandlungsresistente Depression (TRD) Es besteht kein Konsens zur Definition von TRD, wobei mehrere Kriterien von unterschiedlichen Autoren verwendet werden. Die am häufigsten verwendete Definition ist jedoch das Ausbleiben eines Ansprechens oder einer Remission nach zwei aufeinanderfolgenden Behandlungen mit einer angemessenen Dosis und Dauer unter Berücksichtigung der letzten Episode.

1.3 Physiopathologie von MDD. Historisch wurden Serotonin- und Noradrenalin-Störungen in Produktion, Metabolismus und Wiederaufnahme sowie Dopamin mit MDD in Verbindung gebracht. Diese Hypothese scheint jedoch unzureichend zu sein, um das Ausbleiben des sofortigen Ansprechens und das Ausbleiben des Ansprechens bei bis zu einem Drittel der Patienten zu erklären.

Es ist notwendig, MDD als multifaktorielle Störung (biologische, psychologische und Umweltfaktoren) zu verstehen. Auf genetischer Ebene wurden einige Polymorphismen mit dem Auftreten von MDD in Verbindung gebracht, wie z. B. das Gen, das mit dem Glukokortikoidrezeptor NR3C1 assoziiert ist, das Gen, das mit der Monoaminooxidase-A verwandt ist, und das Gen, das mit der Glukogenkinase-Synthase 3 verwandt ist MDD wurde mit etwa 37 % berechnet.

Auf molekularer Basis gibt es drei Hauptfaktoren, die an der Genese von MDD beteiligt sind: neurotrophe Faktoren wie der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), proinflammatorische Zytokine (Interleukin-1 beta, 6, Tumornekrosefaktor alpha) und eine Dysregulation in die Achse Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere.

Anatomisch gesehen konvergieren die meisten Neuroimaging-Studien in der Existenz einer hyperaktiven Amygdala, eines ventralen Striatums und eines medialen präfrontalen Kortex auf negative Reize. Zu den Regionen von Hauptinteresse gehören die Amygdala, der präfrontale Cortex, der Gyrus cinguli in seinem subgenualen Bereich und seinem vorderen oder prägenualen Bereich (pgACC), das ventrale Striatum, der mediale Thalamus, der hintere Gyrus cinguli und die vorderen Insulae.

1.5 Glutamat und GABA bei MDD y GABA Die glutamaterge und GABAerge Dysfunktion bei affektiven Störungen hat in den letzten Jahren zunehmendes Interesse erfahren, was durch klinische Neuroimaging-Studien belegt wird, die Störungen in solchen Systemen bei Patienten mit MDD, Tiermodellen für Stress und die Rolle von Glukokortikoiden zeigen die glutamaterge Regulation sekundär zu chronischem Stress, sowie Studien über die Wirkung von Antidepressiva in diesen Systemen.

1.6 Magnetresonanzspektroskopie H1-MRS in MDD H1-MRS-Studien stimmen mit der Abnahme von Glutamat, Glutamin und Glx (ein zusammengesetztes Maß aus den beiden vorangegangenen) bei Patienten mit MDD im Vergleich zu Kontrollen in der pgCCA überein. Ein solcher Befund wurde mit der Schwere der MDD und einer anomalen Konnektivität mit den vorderen Insulae korreliert.

Eine gestörte GABA-Neurotransmission wurde auch im Okzipitalkortex bei Patienten mit MDD und TRD gefunden, was auf einen möglichen Biomarker für die Differentialdiagnose hindeutet. Insbesondere bei TRD-Patienten wurde festgestellt, dass Glx in pgACC verändert ist, es sind jedoch weitere Studien erforderlich.

1,7 pgACC bei MDD pgACC bei MDD bezieht sich auf den rostralen Teil des ACC, der den vorderen Teil des Corpus callosum umschließt und manchmal als medialer präfrontaler Cortex bezeichnet wird. Es umfasst die Brodmann-Areale 24, 25, 32 und 33. Der pgACC entspricht dem Bereich 33. Durch Modelle der metaanalytischen Konnektivität wurde ihre Rolle bei der Produktion von Interzeption und subjektiven Gefühlen, der Koordination von Reaktionen, die auf interne und externe Ereignisse zusammen mit den Insulae angemessen sind, und ihre Beteiligung an der Repräsentation interozeptiver Informationen bestätigt. Es scheint auch den Bereich darzustellen, in dem die Unterscheidung von Kognition und Affekt stattfindet39. Eine solche Funktion wird durch den Nachweis von Strukturen gestützt, die mit dem pgACC verbunden sind (laterale und ventromediale präfrontale Cortices und limbische Regionen).

Es wurde gezeigt, dass die pgACC-Aktivität ein Prädiktor für das Ansprechen einiger Depressionsbehandlungen ist, wie z. B. pharmakologische Behandlungen und transkranielle Magnetstimulation.

Die funktionelle MRT (fMRI) hat eine erhöhte Konnektivität zwischen pgACC und dorsolateralem präfrontalem Kortex sowie eine Verringerung der Konnektivität von pgACC und Caudat gezeigt. Solche Befunde können durch eine intensive kognitive Kontrolle über die emotionale Regulation bei MDD-Patienten erklärt werden.

Es gibt Hinweise auf abnormale glutamaterge Anomalien der zerebralen Aktivität im Ruhezustand bei MDD-Patienten, wobei eine Korrelation zwischen niedrigeren Glutamatspiegeln im pgACC und einer verringerten Konnektivität desselben Bereichs mit den vorderen Insulae im Vergleich zu Kontrollen durch H1-MRS- und BOLD-Techniken gefunden wurde.

Aufgrund dieser Ergebnisse ist es für die Forscher von großem Interesse, diese Region in Bezug auf Ketamin-Interventionen als antidepressive Therapie zu untersuchen.

1.9 Ketamin als Antidepressivum Seit der ersten klinischen Studie, die über die Verwendung von Ketamin als Antidepressivum bei TRD-Patienten berichtete und eine schnelle (in Stunden) und robuste (in Tagen) Reaktion nach einer einmaligen Verabreichung zeigte, ist die Literatur exponentiell gewachsen. Wirkmechanismen sind jedoch noch nicht schlüssig.

Seine antidepressiven Eigenschaften wurden durch die Fähigkeit von Ketamin bestätigt, die Freisetzung und Expression von BDNF zu stimulieren. Im Gegensatz zu chronischem Stress, der diese Ergebnisse hemmt, scheint Ketamin sie zu stimulieren. Dieses Molekül ist an der Modulation der Neuroplastizität beteiligt, insbesondere in den präfrontalen Cortices. Eine weitere Erklärung auf molekularer Ebene war seine Regulation in der Glykogenkinase-Synthase 3 (GSK3), die für das Pruning und die synaptische Rekonsolidierung erforderlich ist50. Schließlich wurde gezeigt, dass Ketamin die laterale Habenula reguliert (beteiligt an MDD), was wahrscheinlich auch seine Rolle bei der Herunterregulierung von Monoaminen erklärt.

Seine klinischen Wirkungen machen Ketamin zu einem Kandidaten für die Lösung von Problemen im Zusammenhang mit MDD in der öffentlichen Gesundheit, was durch verschiedene systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen bestätigt wurde.

Es gibt klinische Studien, die die Wirksamkeit wiederholter Verabreichungen von Ketamin (von 7 Tagen bis zu 83 Tagen nach der letzten Verabreichung) mit IV-Ketamin und intranasalem Esketamin berichten. Die Studien unterscheiden sich jedoch in der Anzahl der Interventionen, Intervalle, Bedingungen für die Fortsetzung der Behandlung, Zeitpunkt der Messungen und Nachsorge, was es unmöglich macht, standardisierte Ergebnisse zu erhalten. Es wurde auch nicht über wiederholte Dosen mit der H1-MRS-Technik berichtet, um zu untersuchen, ob es nach chronischer Verabreichung subanästhetischer Dosen von Ketamin bei MDD zu dauerhaften Veränderungen kommt.

1.10 Glutamaterge und GABAerge Chancen in pgACC vor Ketaminverabreichung H1-MRS-Daten zu Glutamatspiegeln bei gesunden Probanden zeigen, dass es nach Ketaminverabreichung zu einem signifikanten Anstieg von Glutamat in pgACC kommt, was mit psychopathologischen Skalen wie dem PANSS korreliert, was die Idee unterstützt Ketamin übt eine wichtige Wirkung bei der Neurotransmission aus, die mit seinem Wirkungsmechanismus in dieser interessierenden Region zusammenhängt. Solche Befunde schlagen den Unterschied in diesem interessierenden Bereich vor und nach der Infusion von Ketamin vor und stellen einen wichtigen Vorläufer für den aktuellen Vorschlag dar. In ähnlicher Weise wurde bei gesunden Probanden eine Hippocampus-Verstärkung von Glx und eine Abnahme der fronto-temporalen Konnektivität und temporo-parietalen nach der Verabreichung, gemessen 10 Minuten nach der Ketamin-Verabreichung, gezeigt.

Bei der Messung von Glutamat, Glx und GABA im pgACC nach Ketamin bei MDD-Patienten gab es gemischte Ergebnisse. Einige Autoren haben einen signifikanten Anstieg desselben festgestellt, der mit dem klinischen Ansprechen korreliert, wenn während der Infusion gemessen wird53. Die Verwendung von Major-Tesla-MRT und die Messung der Wirkung von Ketamin in Glutamat 24 Stunden nach der Verabreichung zeigen jedoch keine Unterschiede zu Placebo. Beide Befunde werden zum Zeitpunkt der Messung diskutiert und kommen zu dem Schluss, dass es sich um einen raschen und robusten, aber vorübergehenden Anstieg handelt. Diese Änderungen bleiben jedoch nicht bestehen.

Unseres Wissens gibt es keine H1-MRS-Studien nach einer Reihe von Ketamin-Infusionen, um zu wissen, ob es dauerhafte Veränderungen des Glutamat- oder GABA-Spiegels gibt, die die dauerhaften antidepressiven Wirkungen von Ketamin erklären könnten.

1.11 Erfahrungen am National Institute of Neurology and Neurosurgery (NINN), Mexiko Klinische Erfahrungen mit Ketamin als Antidepressivum und Verstärkungsmittel gegenüber herkömmlichen Antidepressiva haben ähnliche klinische Ergebnisse wie zuvor berichtet und sogar längere Zeiten bis zum Rückfall gezeigt. Es gibt umfangreiche Erfahrungen in der Anwendung von H1-MRS bei anderen Erkrankungen. Die Ermittler sind der Ansicht, dass diese Institution ideal für die Entwicklung des aktuellen Vorschlags ist.

2.1 Schlüsselfragen

1. Werden Patienten mit TRD nach der Infusion von Ketamin ein klinisches Ansprechen (50 %) haben, gemessen anhand der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) und der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) während der ersten 24 Stunden und anders als bei Patienten, die Ketamin erhalten Placebo?
2. Werden TRD-Patienten, die ein Ansprechen zeigen, einen signifikanten Anstieg von Glutamat und GABA im pgACC, gemessen durch H1-MRS, 24 Stunden nach der letzten Intervention im Vergleich zum Basismaß aufweisen?
3. Wird diese Reaktion, falls sie erreicht wird, anders sein als die Veränderungen von Glutamat und GABA im pgACC bei Patienten, die Placebo erhalten?

3. METHODIK 3.1 Design Es wird eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie durchgeführt. 3.2 Stichprobe Bei der Stichprobenauswahl werden anschließend definierte Ein- und Ausschlusskriterien verwendet. Die Stichprobenziehung erfolgt nicht probabilistisch in einer konsekutiven Fallweise. Die Patienten nehmen freiwillig teil, nachdem eine informierte Zustimmung erreicht wurde.

Die im NINN behandelten Themen werden in zwei Gruppen eingeteilt:

1. Probanden mit TRD, die von Anfang an Ketamin-Infusionen erhalten.
2. Probanden mit TRD, die Placebo (Kochsalzlösung 0,9 %) erhalten, und danach

3.3 Verfahren

1. Probenahme.

2. Bisherige Auswertung:

   1. Psychiatrische Bewertung (HDRS-17, MADRS).
   2. Medizinische Bewertung
3. Randomisierung
4. Basale 1H-MRS für GABA:

5. Basale 1H-MRS für Glutamat:

   Ähnlich wie bei der GABA-Akquisition.

6. Eingriffe

   1. Alle Eingriffe werden ambulant von einem Psychiater durchgeführt.
   2. Eine 0,5 mg/kg Infusion von Ketamin oder Placebo IV über 40 Minuten wird durchgeführt. Die Wachsamkeit wird streng sein (Lebenszeichen, Nebenwirkungen, subjektive Erfahrung, Klinimetrie).
   3. Nach jedem Eingriff wird der Patient für 1 Stunde oder länger beobachtet, wenn dies vom Kliniker als notwendig erachtet wird, und kehrt danach zu seiner normalen Routine zurück.
   4. Eine solche Intervention wird zweimal wöchentlich innerhalb von 4 Wochen (Tag 1, 4, 8, 11, 15, 19, 23 und 27) für insgesamt 8 Infusionen bei Patienten durchgeführt, die Ketamin erhalten.

   ich. Falls ein Placebo erhalten wurde, erhalten die Patienten anschließend 8 Ketamin-Infusionen.

   ii. Falls sie Ketamin erhalten haben, werden sie bis zum Abschluss von 8 Infusionen fortfahren und dann 4 Placebo-Infusionen erhalten.

7. Nachträgliche Auswertung

   1. Psychiatrische Beurteilung wie zuvor erläutert nach 4, 24, 72 Stunden und wöchentlich bis zu 12 Wochen nach der letzten Infusion bei Rückfall.
   2. Glutamat und GABA in pgACC werden mit den Parametern 10 Minuten nach Beginn der Infusion, 24 Stunden nach und 1 Woche nach der letzten Infusion von Ketamin oder Placebo gemessen.
8. Nachverfolgung a. 12-wöchige Nachsorge nach dem letzten Eingriff oder Rückfall, danach beenden die Patienten die Teilnahme und ihre Behandlung wird wie gewohnt fortgesetzt.