- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03742557
Valutazione degli schemi di somministrazione di ketamina per via endovenosa nella depressione
Valutazione degli schemi di somministrazione di ketamina per via endovenosa nella depressione resistente al trattamento: correlazione clinica-neuroimaging
Messico, la prevalenza riportata per il disturbo depressivo maggiore (MDD) è del 7,2%. Attualmente è tra le prime 5 cause di disabilità in tutto il mondo. Un terzo dei pazienti non raggiungerà la remissione dopo due trattamenti, essendo classificato come resistente al trattamento. A livello neurochimico, le prove mostrano una disregolazione del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato nei pazienti con MDD. Lo stress cronico è stato correlato a questa disregolazione. La ketamina, ha dimostrato di regolare la neurotrasmissione glutammatergica e in particolare promuovere il rilascio e la produzione di fattori neurotrofici chiave nelle cause della MDD inibita dalla disregolazione del glutammato) e consentire il ripristino delle aree colpite.
Gli studi clinici sulla ketamina nella MDD hanno mostrato effetti robusti, durevoli e rapidi (durante le prime 4-24 ore), offrendo una grande opportunità per i pazienti che non ottengono benefici dagli antidepressivi o dai pazienti con ideazione suicidaria. Questi risultati sono stati riportati in metanalisi.
A nostra conoscenza, non ci sono studi che utilizzano la spettroscopia di risonanza magnetica, in aree correlate alla MDD, dopo una serie di somministrazioni di ketamina, che riteniamo possano mostrare cambiamenti dopo questa somministrazione cronica e spiegare le sue proprietà antidepressive.
Obiettivi: fornire prove cliniche di risposta, nonché una base neurologica o un biomarcatore di risposta a una serie di infusioni di ketamina.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
1. Contesto 1.1 Disturbo depressivo maggiore (MDD) Il MDD è una sindrome clinica caratterizzata dalla presenza di basso modo, anedonia, variazioni dell'appetito e del peso, disturbi del sonno, alterazioni psicomotorie, affaticamento, senso di colpa e bassa autostima, idee legate alla morte o suicidio e difficoltà di concentrazione.
MDD rappresenta una delle prime cause di disabilità in tutto il mondo. In Messico, la prevalenza è stimata nel 7,2% della popolazione. Secondo il più grande studio clinico di MDD, lo STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), fino a un terzo dei pazienti non raggiungerà la remissione dopo 4 strategie di trattamento. Questi obbligano la ricerca di nuovi trattamenti per MDD e TRD depressione resistente al trattamento.
1.2 Depressione resistente al trattamento (TRD) Vi è una mancanza di consenso per definire TRD, con criteri multipli utilizzati da autori distinti. Tuttavia, la definizione più utilizzata è il mancato raggiungimento della risposta o della remissione dopo due trattamenti consecutivi a dose e durata adeguate, considerando l'ultimo episodio.
1.3 Fisiopatologia della MDD. Storicamente, i disturbi della serotonina e della noradrenalina nella produzione, nel metabolismo e nella ricaptazione sono stati implicati nella MDD, così come nella dopamina. Tuttavia, questa ipotesi sembra insufficiente per spiegare la mancanza di risposta immediata e la mancanza di risposta fino a un terzo dei pazienti.
È necessario comprendere l'MDD come un disturbo multifattoriale (agenti biologici, psicologici e ambientali). A livello genetico, alcuni polimorfismi sono stati correlati alla comparsa di MDD, come il gen associato al recettore dei glucocorticoidi NR3C1, quello relativo alla monoaminoossidasi-A, e quello relativo alla glucogeno chinasi-sintasi 3. Eredità per La MDD è stata calcolata intorno al 37%.
Su base molecolare, ci sono tre fattori principali implicati nella genesi della MDD: fattori neurotrofici come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), citochine proinfiammatorie (interleuchina-1 beta, 6, fattore di necrosi tumorale alfa) e una disregolazione in l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Anatomicamente parlando, la maggior parte degli studi di neuroimaging convergono nell'esistenza di un'amigdala iperattiva, dello striato ventrale e della corteccia prefrontale mediale a stimoli negativi. Tra le regioni di maggiore interesse ci sono l'amigdala, la corteccia prefrontale, il giro del cingolo nella sua area subgenuale e l'area anteriore o pregenuale (pgACC), lo striato ventrale, il talamo mediale, il giro del cingolo posteriore e le insule anteriori.
1.5 Glutammato e GABA in MDD e GABA La disfunzione glutammatergica e GABAergica nei disturbi affettivi ha aumentato l'interesse negli ultimi anni, evidenziato da studi clinici di neuroimaging che dimostrano disturbi in tali sistemi in pazienti con MDD, modelli animali di stress e il ruolo dei glucocorticoidi in la regolazione glutammatergica secondaria allo stress cronico, nonché studi sull'azione degli antidepressivi in questi sistemi.
1.6 Spettroscopia di risonanza magnetica H1-MRS nella MDD Gli studi H1-MRS coincidono con la diminuzione di glutammato, glutammina e Glx (una misura composita delle due precedenti) nei pazienti con MDD rispetto ai controlli nel pgCCA. Tale scoperta è stata correlata con la gravità della MDD e la connettività anomala con le insule anteriori.
La neurotrasmissione GABA disturbata è stata trovata anche nella corteccia occipitale in pazienti con MDD e TRD, suggerendo un possibile biomarcatore per la diagnosi differenziale. In particolare nei pazienti con TRD, è stato riscontrato che Glx in pgACC è alterato, tuttavia sono necessari ulteriori studi.
1.7 pgACC in MDD pgACC in MDD si riferisce alla porzione rostrale dell'ACC che ingloba la porzione anteriore del corpo calloso, nominata talvolta come corteccia prefrontale mediale. Comprende le aree di Brodmann 24, 25, 32 e 33. Il pgACC corrisponde all'area 33. Attraverso modelli di connettività meta-analitica, è stato confermato il suo ruolo nella produzione di intercettazioni e sentimenti soggettivi, coordinando risposte appropriate a eventi interni ed esterni insieme alle insulae e il suo coinvolgimento nella rappresentazione delle informazioni interocettive. Sembra anche rappresentare l'area in cui ha luogo la distinzione tra cognizione e affetto39. Tale funzione è supportata dall'evidenza di strutture connesse al pgACC (corteccia prefrontale laterale e ventromediale e regioni limbiche).
L'attività di pgACC ha dimostrato di essere un predittore della risposta di alcuni trattamenti per la depressione come i trattamenti farmacologici e la stimolazione magnetica transcranica.
La risonanza magnetica funzionale (fMRI) ha dimostrato un aumento della connettività tra pgACC e la corteccia prefrontale dorsolaterale, nonché una diminuzione della connettività tra pgACC e caudato. Tali risultati possono essere spiegati da un intenso controllo cognitivo sulla regolazione emotiva nei pazienti con MDD.
Esistono prove di anomalie glutammatergiche anormali nell'attività cerebrale nello stato di riposo nei pazienti con disturbo depressivo maggiore, trovando una correlazione tra livelli inferiori di glutammato nel pgACC e una ridotta connettività della stessa area con le insulae anteriori rispetto ai controlli attraverso tecniche H1-MRS e BOLD.
A causa di questi risultati, è di grande interesse per i ricercatori studiare questa regione in relazione agli interventi di ketamina come terapia antidepressiva.
1.9 Ketamina come antidepressivo Sin dal primo studio clinico che riportava l'uso della ketamina come antidepressivo per i pazienti con TRD, mostrando una risposta rapida (in ore) e robusta (in giorni) dopo un'unica somministrazione, la letteratura è cresciuta in modo esponenziale. Tuttavia, i meccanismi di azione rimangono inconcludenti.
Le sue proprietà antidepressive sono state confermate dalla capacità della ketamina di stimolare il rilascio e l'espressione del BDNF. Contrariamente al risultato dello stress cronico, che inibisce questi risultati, la ketamina sembra stimolarlo. Questa molecola è coinvolta nella modulazione della neuroplasticità, in particolare nelle cortecce prefrontali. Un'altra delle spiegazioni a livello molecolare è stata la sua regolazione nella glicogeno chinasi-sintasi 3 (GSK3), necessaria per la potatura e il riconsolidamento sinaptico50. Infine, è stato dimostrato che la ketamina regola l'habenula laterale (implicata nella MDD), probabilmente spiegando anche il suo ruolo nella down-regulation delle monoamine.
I suoi effetti clinici rendono la ketamina un candidato per risolvere i problemi legati alla MDD nella salute pubblica, confermati da varie revisioni sistematiche e meta-analisi.
Esistono studi clinici che riportano l'efficacia di somministrazioni ripetute di ketamina (da 7 giorni fino a 83 giorni dopo l'ultima somministrazione) con ketamina EV ed esketamina intranasale. Tuttavia, gli studi variano nel numero di interventi, intervalli, condizioni per continuare il trattamento, tempi di misurazioni, follow-up, rendendo impossibile ottenere risultati standardizzati. Inoltre, non sono state riportate dosi ripetute con la tecnica H1-MRS per esplorare se ci sono cambiamenti duraturi dopo la somministrazione cronica di dosi subanestetiche di ketamina nella MDD.
1.10 Probabilità glutammatergiche e GABAergiche nel pgACC prima della somministrazione di ketamina I dati H1-MRS riguardanti i livelli di glutammato in soggetti sani mostrano che dopo la somministrazione di ketamina, c'è un aumento significativo del glutammato nel pgACC, in correlazione con scale di psicopatologia come la PANSS, a sostegno dell'idea che la ketamina esercita un effetto importante nella neurotrasmissione correlata al suo meccanismo d'azione in questa regione di interesse. Tali risultati suggeriscono la differenza in questa regione di interesse prima e dopo l'infusione di ketamina e rappresentano un importante antecedente per l'attuale proposta. In modo simile, in soggetti sani, sono stati evidenziati aumenti ippocampali di Glx e una diminuzione della connettività fronto-temporale e temporo-parietale dopo la somministrazione misurata a 10 minuti dalla somministrazione di ketamina.
Quando si misurano glutammato, Glx e GABA nel pgACC dopo la ketamina nei pazienti con MDD, ci sono stati risultati contrastanti. Alcuni autori hanno riscontrato un aumento significativo della stessa, correlabile con la risposta clinica misurata durante l'infusione53. Tuttavia, utilizzando la risonanza magnetica maggiore tesla e misurando l'effetto della ketamina nel glutammato a 24 ore dopo la somministrazione non mostrano differenze rispetto al placebo. Entrambi i risultati sono discussi riguardo al tempo di misura, concludendo che c'è un aumento rapido e robusto, ma transitorio. Tuttavia questi cambiamenti non persistono.
A nostra conoscenza nessuno studio H1-MRS dopo una serie di infusioni di ketamina per sapere se ci sono cambiamenti duraturi nel glutammato dei livelli di GABA che possono spiegare gli effetti antidepressivi duraturi della ketamina.
1.11 Esperienza presso l'Istituto Nazionale di Neurologia e Neurochirurgia (NINN), Messico L'esperienza clinica con la ketamina come antidepressivo e agente di potenziamento rispetto agli antidepressivi convenzionali ha mostrato risultati clinici simili a quelli riportati in precedenza e ha anche mostrato tempi più lunghi fino alla ricaduta. C'è una vasta esperienza nell'utilizzo di H1-MRS in altri disturbi. Gli investigatori ritengono che questa istituzione sia ideale per lo sviluppo dell'attuale proposta.
2.1 Domande chiave
- I pazienti con TRD avranno una risposta clinica (50%) dopo l'infusione di ketamina misurata dalla Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) e dalla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) durante le prime 24 ore, e diversa dai pazienti che ricevono placebo?
- I pazienti con TRD che presentano una risposta presenteranno un aumento significativo di glutammato e GABA nel pgACC misurato da H1-MRS 24 ore dopo l'ultimo intervento, rispetto alla misura basale?
- Questa risposta, se ottenuta, sarà diversa dai cambiamenti di glutammato e GABA nel pgACC tra i pazienti trattati con placebo?
3. METODOLOGIA 3.1 Disegno Verrà condotto uno studio clinico randomizzato in doppio cieco. 3.2 Campione Durante la selezione del campione verranno utilizzati i criteri di inclusione ed esclusione definiti successivamente. Il campionamento sarà non probabilistico in modo consecutivo. I pazienti parteciperanno volontariamente dopo aver ottenuto il consenso informato.
I soggetti trattati nel NINN saranno divisi in due gruppi:
- Soggetti con TRD, che ricevono infusioni di ketamina dall'inizio.
- Soggetti con TRD, che hanno ricevuto placebo (soluzione salina 0,9%) e successivamente
3.3 Procedura
- Campionamento.
Valutazione precedente:
- Valutazione psichiatrica (HDRS-17, MADRS).
- Valutazione medica
- Randomizzazione
- 1H-MRS basale per GABA:
1H-MRS basale per il glutammato:
Simile all'acquisizione GABA.
Interventi
- Tutti gli interventi saranno eseguiti in regime ambulatoriale da uno psichiatra.
- Verrà eseguita un'infusione di 0,5 mg/kg di ketamina o placebo EV lungo 40 minuti. La vigilanza sarà rigorosa (segni vitali, effetti avversi, esperienza soggettiva, clinimetria).
- Dopo ogni intervento, il paziente verrà osservato per 1 ora o più se ritenuto necessario dal medico, tornando successivamente alla normale routine.
- Tale intervento verrà eseguito due volte alla settimana in un periodo di 4 settimane (giorno 1, 4, 8, 11, 15, 19, 23 e 27) per un totale di 8 infusioni in pazienti che ricevono ketamina.
io. In caso di aver ricevuto il placebo, i pazienti riceveranno quindi 8 infusioni di ketamina.
ii. In caso di ricezione di ketamina, continueranno fino al completamento di 8 infusioni, quindi riceveranno 4 infusioni di placebo.
Valutazione posteriore
- Valutazione psichiatrica come spiegato in precedenza a 4, 24, 72 ore e settimanalmente fino a 12 settimane dopo l'ultima infusione di recidiva.
- Il glutammato e il GABA nelle misure pgACC con i parametri dopo 10 minuti dall'inizio dell'infusione, 24 ore dopo e 1 settimana dopo l'ultima infusione di ketamina o placebo.
- Seguito A. Follow-up di 12 settimane dopo l'ultimo intervento o ricaduta, dopodiché i pazienti termineranno la partecipazione e le loro cure continueranno come al solito.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Rodrigo Pérez-Esparza, M.D., M.Sc.
- Numero di telefono: 2085 +5256063822
- Email: dr.rodrigope@gmail.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Camilo de la Fuente-Sandoval, M.D., Ph.D.
- Numero di telefono: 5030 +56063822
- Email: fcamilo@unam.mx
Luoghi di studio
-
-
Tlalpan
-
Mexico City, Tlalpan, Messico, 14269
- Reclutamento
- Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (National Institute of Neurology and Neurosurgery)
-
Contatto:
- Rodrigo Pérez-Esparza, M.D. M.Sc
- Numero di telefono: 2085 +5256063822
- Email: dr.rodrigope@gmail.com
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Contatto:
- Camilo de la Fuente-Sandoval, M.D., Ph.D.
- Numero di telefono: 5030 +5256063822
- Email: fcamilo@unam.mx
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età: 18-65 anni
- Diagnosi di MDD come previsto dai criteri del DSM-5
- TRD come definito dal mancato raggiungimento della risposta a due terapie antidepressive consecutive a dose e durata adeguate
- Pazienti che approvano l'inclusione firmando il consenso informato
Criteri di esclusione:
- Comorbidità con altri disturbi mentali e neurologici (tranne il disturbo d'ansia generalizzato)
- Disturbi da uso di sostanze almeno 3 mesi prima dell'arruolamento
- Evidenza di anomalie strutturali nella risonanza magnetica basale
- Gravidanza o allattamento
- Ipersensibilità alla ketamina
- Insufficienza cardiaca
- Storia personale di psicosi
- Parenti di primo grado con storia di psicosi
- Glaucoma ad angolo ravvicinato incontrollato
- Malattia neurologica (presente)
- Ipertensione incontrollata
- Controindicazioni per la realizzazione di H1-MRS.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Comparatore attivo: Ketamina
Ketamina 50 MG/ML - alla dose di 0,5 mg/kg EV diluita in 100 cc di soluzione fisiologica allo 0,9% in 40 minuti. L'intervento verrà eseguito due volte alla settimana per 8 settimane. |
Ketamina 0,5 mg/kg EV
Altri nomi:
|
Comparatore placebo: Placebo
Soluzione salina allo 0,9% in 40 minuti.
L'intervento verrà eseguito due volte alla settimana per 2 settimane, quindi i pazienti riceveranno l'intervento con ketamina come descritto sopra nel Comparatore attivo.
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Ketamina 0,5 mg/kg EV
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
---|---|---|
Gravità della depressione Scala di valutazione della depressione di Hamilton
Lasso di tempo: 4, 24, 72 ore, settimanalmente fino a 12 settimane o fino alla ricaduta (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
Gravità della depressione (10-13 lieve; 14-17 da lieve a moderata; >17 da moderata a grave).
Valori più alti rappresentano una gravità peggiore, ma non necessariamente un risultato.
|
4, 24, 72 ore, settimanalmente fino a 12 settimane o fino alla ricaduta (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
Glutammato
Lasso di tempo: Basale, 10 minuti durante l'intervento, 24 ore dopo, 4 settimane dopo (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
Livelli di glutammato nel pgACC basale e dopo l'ultimo intervento con ketamina o placebo
|
Basale, 10 minuti durante l'intervento, 24 ore dopo, 4 settimane dopo (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
GABA
Lasso di tempo: Basale, 10 minuti durante l'intervento, 24 ore dopo, 4 settimane dopo (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
Livelli di GABA nel pgACC basale e dopo l'ultimo intervento con ketamina o placebo
|
Basale, 10 minuti durante l'intervento, 24 ore dopo, 4 settimane dopo (variazione dal basale a ciascuna misurazione)
|
Gravità della depressione Scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg)
Lasso di tempo: 4, 24, 72 ore, settimanalmente fino a 12 settimane o fino alla ricaduta (variazione dal basale a ciascuna misurazione). Valori più alti rappresentano una gravità peggiore, ma non necessariamente un risultato.
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Gravità della depressione (9-17 = lieve, 18-34 = moderata e ≥ 35 = grave)
|
4, 24, 72 ore, settimanalmente fino a 12 settimane o fino alla ricaduta (variazione dal basale a ciascuna misurazione). Valori più alti rappresentano una gravità peggiore, ma non necessariamente un risultato.
|
Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Rodrigo Pérez-Esparza, M.D., M.Sc., National Institute of Neurology and Neurosurgery
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
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- Anestetici
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- Agenti di aminoacidi eccitatori
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Prove cliniche su Soluzione iniettabile di ketamina 50 mg/ml, 0,5 mg/kg IV
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Baki TopalAstraZenecaAttivo, non reclutanteCancro al pancreas non resecabileBelgio
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The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical...Wu Jieping Medical FoundationCompletato
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Centre Hospitalier Universitaire de la RéunionUnité de Soutien Méthodologique (CHU de La Réunion); SAMU de Paris, Hôpital Necker...CompletatoShock | Coma | Trauma Maggiore | Problema respiratorioFrancia
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University of LouisvilleReclutamento
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University Medical Center of Southern NevadaCompletatoMale alla testaStati Uniti
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University of California, San DiegoSospesoNeoplasie ematologicheStati Uniti
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Center for International Blood and Marrow Transplant...National Marrow Donor ProgramCompletatoLeucemia linfatica cronica (LLC) | Sindrome mielodisplastica (MDS) | Leucemia mieloide acuta (AML) | Linfoma sensibile alla chemioterapia | Leucemia linfoblastica acuta (ALL)/Linfoma linfoblastico T | Leucemia bifenotipica acuta (ABL) | Leucemia acuta indifferenziata (AUL)Stati Uniti
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Universidade Federal de GoiasKing's College London; University of Sao PauloReclutamentoCarie dentale nei bambini | Comportamento del bambinoBrasile
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Benazir Bhutto Hospital, RawalpindiCompletatoNausea e vomito postoperatoriPakistan
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Unity Health TorontoIscrizione su invito