Copanlisib in Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom.

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung nach Schweizer Recht und ICH/GCP-Vorschriften vor der Registrierung und vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Histologisch bestätigtes B-Zell-NHL-Lymphom gemäß WHO-Klassifikation für die Eskalationsphase. FL oder MZL für die Ausbauphase.
• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung, bei denen eine vorherige Behandlung (einschließlich Chemotherapie plus Anti-CD20) fehlgeschlagen ist, für die keine wirksame Standardbehandlung verfügbar ist oder die vom Patienten abgelehnt wurde.
• Patienten mit einer früheren Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind förderfähig, wenn die gesamte Behandlung dieser Malignität mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient bei der Registrierung keine Anzeichen einer Krankheit aufweist. Weniger als 2 Jahre sind für Malignome mit geringem Rezidivrisiko und/oder ohne Spätrezidiv akzeptabel.
• > 1 zweidimensional messbare Knotenläsion in CT, PET/CT-Scan (bevorzugt) oder MRT, gemäß Cheson et al, 2014.
• Tumorgewebe (Formalin-fixierte Paraffin-eingebettete (FFPE) Objektträger/Rollen) steht für die obligatorische translationale Forschung zur Verfügung.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• WHO-Leistungsstatus 0-1

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 × 109/l (1 × 109/l bei Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom). Der Patient darf innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keinen hämatologischen Wachstumsfaktor erhalten haben.
  2. Thrombozytenzahl > 100 × 109/l (75 × 109/l bei Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom)

• Ausreichende Leberfunktion:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 × ULN),
  2. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN unter der Annahme, dass abnormale Werte tumorbedingt sind.
• Angemessene Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (nach CKD-EPI-Formel)
• Angemessene Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO).
• Ausreichende Gerinnungsfunktion: INR ≤ 1,5 × ULN (die ULN für INR ist für alle Standorte mit dem Wert 1,2 definiert, falls in den Laborzertifikaten/Blättern keine ULN dokumentiert ist), aPTT ≤ 1,5 × ULN.
• Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder älter als 2 Jahre nach Beginn der Menopause) müssen eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, sind nicht schwanger oder stillen und stimmen zu, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest vor Aufnahme in die Studie ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich.
• Männer stimmen zu, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats kein Sperma zu spenden oder ein Kind zu zeugen.
• Der Patient ist in der Lage und willens, das Prüfmedikament als ganze Tablette zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit CLL/SLL.
• Patienten, die ein Ramp-up von Venetoclax benötigen, einschließlich MCL. Andere Histologien werden mit dem koordinierenden Prüfarzt (CI) besprochen.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung (entweder ZNS-Lymphom oder lymphomatöse Meningeose). Primäre ZNS-Erkrankung.
• Vorherige Behandlung mit Venetoclax, Copanlisib oder anderen bcl-2-Inhibitoren oder PIK3-Inhibitoren.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation (SCT) oder autologe Transplantation weniger als 3 Monate vor der Registrierung.
• Gleichzeitige oder kürzlich erfolgte Behandlung mit einem anderen experimentellen Medikament (Einschreibung in eine andere klinische Studie.
• Behandlung mit allen Anti-Lymphom-Therapien innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung – mit Ausnahme der lokalen Strahlentherapie zur palliativen Behandlung von Symptomen.
• Nicht behoben Grad ≥ 2 (gemäß NCI CTCAE v5.0 Toxizität (außer Alopezie) von früherer Therapie bei der Registrierung.
• Schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV; (siehe Anhang 4), instabile oder neu aufgetretene Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate, schwerwiegende Arrhythmien, die eine Medikation erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie), signifikante QT-Verlängerung.
• Unkontrollierte Hypertonie (anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer > 90 mmHg) trotz optimaler medizinischer Behandlung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Proteinurie ≥ CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden-Gesamturin-Proteinquantifizierung oder anhand einer zufälligen Urinprobe, geschätzt durch ein Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 3,5.
• HbA1c > 8,5 %.
• Lipase ≥ 1,5 x ULN.
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Größere Operation innerhalb von 1 Monat vor der Registrierung.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven chronischen Hepatitis-C- oder Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die eine intravenöse (iv) antimikrobielle Behandlung erfordert. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden. Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf Hepatitis untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
• Aktive CMV-Infektion. Patienten, die zu Studienbeginn CMV-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Gleichzeitige oder vorherige Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem Kortikosteroid, das der Dosis entspricht, nicht überschreiten dürfen).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Begleitende Antikoagulationsbehandlung mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. Phenprocoumon), Faktor-Xa-Inhibitoren (z. Rivaroxaban, Apixaban), direkte Thrombininhibitoren (z. Dabigatran) oder Thrombozytenhemmer/Thrombozytenaggregationshemmer. Ausnahme: Aspirin (bis 300 mg/Tag) ist erlaubt.
• Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren (siehe http://medicine.iupui.edu/ und die FDA-Datenbank für Arzneimittelwechselwirkungen. Gleichzeitige Behandlung mit moderaten Inhibitoren oder Induktoren während der DLT-Phase.
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den zugelassenen Produktinformationen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Studienmedikamente.
• Jede andere schwerwiegende zugrunde liegende medizinische, psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das geplante Staging, die Behandlung und die Nachsorge beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen kann .