Copanlisibe em Combinação com Venetoclax em Pacientes com Linfoma Não-Hodgkin de Células B Recidivante ou Refratário.

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com a lei suíça e os regulamentos ICH/GCP antes do registro e antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Linfoma NHL de células B histologicamente confirmado de acordo com a classificação da OMS para a fase de escalonamento. FL ou MZL para a fase de expansão.
• Pacientes com doença recidivante ou refratária que falharam no tratamento anterior (incluindo quimioterapia mais anti-CD20) para os quais nenhum tratamento padrão eficaz está disponível ou foi recusado pelo paciente.
• Pacientes com malignidade anterior e tratados com intenção curativa são elegíveis se todo o tratamento dessa malignidade tiver sido concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tiver evidência de doença no momento do registro. Menos de 2 anos é aceitável para malignidades com baixo risco de recorrência e/ou sem recorrência tardia.
• > 1 lesão nodal bidimensionalmente mensurável em TC, PET/CT (preferível) ou RM, de acordo com Cheson et al, 2014.
• O tecido tumoral (lâminas/rolos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE)) está disponível para a pesquisa translacional obrigatória.
• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho da OMS 0-1

• Função adequada da medula óssea:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 × 109/l (1 × 109/l se devido a envolvimento da medula óssea por linfoma). O paciente não deve ter recebido nenhum fator de crescimento hematológico nos 14 dias anteriores ao registro.
  2. Contagem de plaquetas >100 ×109/l (75 ×109/l se devido a envolvimento da medula óssea por linfoma)

• Função hepática adequada:

  1. bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert ≤ 3,0 × LSN),
  2. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN, ou ≤ 5 × ULN assumindo que os valores anormais estão relacionados com o tumor.
• Função renal adequada: taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (de acordo com a fórmula CKD-EPI)
• Função cardíaca adequada: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50% conforme determinado por ecocardiografia (ECO).
• Função de coagulação adequada: INR ≤ 1,5 × ULN (o ULN para INR é definido com o valor 1,2 para todos os locais, caso nenhum ULN esteja documentado nos certificados/folhas do laboratório), aPTT ≤ 1,5 × ULN.
• Mulheres com potencial para engravidar (não cirurgicamente estéreis ou com mais de 2 anos após o início da menopausa) devem usar contracepção altamente eficaz, não estão grávidas ou amamentando e concordam em não engravidar durante o tratamento experimental e até 3 meses após a última dose do medicamento experimental. Um teste de gravidez negativo antes da inclusão no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar.
• Os homens concordam em não doar esperma ou ter filhos durante o tratamento experimental e até 3 meses após a última dose do medicamento experimental.
• O paciente é capaz e está disposto a engolir o medicamento em estudo como um comprimido inteiro.

Critério de exclusão:

• Pacientes com LLC/SLL.
• Pacientes que requerem aumento progressivo de venetoclax, incluindo MCL. Outras histologias serão discutidas com o investigador coordenador (CI).
• Presença ou história de doença do SNC (linfoma do SNC ou meningeose linfomatosa). Doença primária do SNC.
• Tratamento prévio com venetoclax, copanlisib ou quaisquer outros inibidores bcl-2 ou inibidores PIK3.
• Transplante alogênico de células-tronco (SCT) anterior ou transplante autólogo com menos de 3 meses antes do registro.
• Tratamento concomitante ou recente com qualquer outra droga experimental (inscrição em outro ensaio clínico.
• Tratamento com quaisquer terapias anti-linfoma dentro de 21 dias antes do registro - exceto para terapia de radiação local para tratamento paliativo dos sintomas.
• Grau ≥ 2 não resolvido (por toxicidade NCI CTCAE v5.0 (exceto alopecia) de terapia anterior no momento do registro.
• Doença cardiovascular grave ou não controlada (insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV; (ver Apêndice 4), angina pectoris instável ou de início recente, história de infarto do miocárdio nos últimos seis meses, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou paroxística supraventricular taquicardia), prolongamento significativo do intervalo QT.
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica sustentada >150 mmHg e/ou diastólica >90 mmHg) apesar do tratamento médico ideal (de acordo com a avaliação do investigador).
• Proteinúria de grau ≥ CTCAE 3, avaliada por quantificação de proteína total na urina de 24 horas ou em amostra aleatória de urina, estimada pela relação proteína/creatinina na urina > 3,5.
• HbA1c > 8,5%.
• Lipase ≥ 1,5 x LSN.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro.
• Cirurgia de grande porte dentro de 1 mês antes do registro.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica ativa pelo vírus da hepatite C ou hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso (iv). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais. Todos os pacientes devem ser rastreados para hepatite até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial do vírus da hepatite de rotina. Pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA, esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Os pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA.
• Infecção ativa por CMV. Os pacientes que são CMV PCR positivos no início do estudo serão excluídos.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via de administração enteral.
• Uso concomitante ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes do registro, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos que não devem ultrapassar 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de corticosteroide).
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tratamento concomitante de anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (p. fenprocumon), inibidores do fator Xa (por exemplo rivaroxabana, apixabana), inibidores diretos da trombina (p. dabigatrana) ou inibidores plaquetários/agentes antiplaquetários. Exceção: A aspirina (até 300 mg/dia) é permitida.
• Tratamento concomitante com indutores ou inibidores potentes do CYP3A (ver http://medicine.iupui.edu/ e o banco de dados de interações medicamentosas da FDA. Tratamento concomitante com inibidores ou indutores moderados durante o período DLT.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contra-indicados para uso com os medicamentos em estudo, de acordo com as informações aprovadas do produto.
• Hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) em estudo ou a qualquer componente do(s) medicamento(s) em estudo.
• Qualquer outra condição médica, psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica subjacente grave que, no julgamento do investigador, possa interferir no estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento .