Platinbasierte Chemotherapie plus Ramucirumab bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die unter der Erstlinien-Anti-PD-1-Immuntherapie Fortschritte gemacht haben

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV gemäß 8. IASCL (International Association for the Study of Lung Cancer) der Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithel-Histologie mit Progression unter Erstlinien-Anti-PD1-Immuntherapie.
2. Oligo-metastasierte Patienten im Stadium IV, die gleichzeitig eine Chemotherapie mit Thoraxbestrahlung erhielten, gefolgt von einer Durvalumab-Konsolidierung und einem Fortschreiten der Erkrankung.
3. Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resektablem NSCLC, die gleichzeitig eine Chemotherapie mit Thoraxbestrahlung erhielten, gefolgt von einer Durvalumab-Konsolidierung und einem Fortschreiten der Erkrankung.
4. Männer oder Frauen ab 18 Jahren.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0 oder 1.
6. Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute, Version 4.0.

9. Der Teilnehmer muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, definiert als:

   • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich der Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn die Erhöhung der Transferase auf Lebermetastasen zurückzuführen ist.
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel oder Äquivalent und/oder 24-Stunden-Urinsammlung [Cockcroft-Gault glomeruläre Filtrationsrate = (140-Alter) * (Gewicht in kg ) * (0,85 bei Frauen) / (72 * Cr) wobei "Cr" Serumkreatinin ist]).
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 103/μl (≥ 1,5 x 109/l), Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l) und Thrombozyten ≥ 100 x 103/μl (≥ 100 x 109/l ).
   • International Normalized Ratio (INR) kleiner oder gleich 1,5 oder Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit kleiner oder gleich 1,5 x ULN.
   • Der Teilnehmer hat keine Zirrhose auf dem Niveau von Child-Pugh B (oder schlechter) oder Zirrhose (irgendein Grad) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites infolge einer Zirrhose, der eine kontinuierliche Behandlung mit Diuretika und/oder Parazentese erfordert.
10. Urinprotein ist ≤1+ auf Teststreifen oder routinemäßiger Urinanalyse (UA). Wenn Urinteststäbchen oder Routineanalysen eine Proteinurie ≥2+ anzeigten, muss ein 24-Stunden-Urin gesammelt werden und innerhalb von 24 Stunden <1000 mg Protein aufweisen, um an der Studie teilnehmen zu können.
11. Weibliche Probanden müssen beim Screening (innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation) einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind oder nicht gebärfähig sind.

12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis von Chemotherapeutika.

    Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode ist.

13. Männliche Probanden mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Chemotherapie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden. Männer mit schwangeren Partnern müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen; Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.
14. Der Teilnehmer hat sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärt, indem er sein schriftliches Einverständnis zur Studie gegeben hat.

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat eine vorherige zytotoxische Therapie oder zielgerichtete orale Wirkstoffe zur Behandlung seines NSCLC im Stadium IV erhalten. Teilnehmer mit einer oligo-metastasierten Erkrankung im Stadium IV, die gleichzeitig eine Chemotherapie mit Thoraxbestrahlung erhielten, gefolgt von einer Durvalumab-Konsolidierung mit fortschreitender Krankheit, waren teilnahmeberechtigt.
2. Der Teilnehmer hat eine EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) sensibilisierende Mutation, ALK-Translokation und/oder eine ROS-1-Genumlagerung.
3. Der Teilnehmer wurde innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening einem subkutanen venösen Zugangsgerät platziert. Darüber hinaus wird jeder Teilnehmer mit postoperativen Blutungskomplikationen oder Wundkomplikationen aus einem chirurgischen Eingriff, der in den letzten 2 Monaten durchgeführt wurde, ausgeschlossen.
4. Der Teilnehmer hat unbehandelte ZNS-Metastasen (Zentralnervensystem). Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen waren teilnahmeberechtigt, wenn sie hinsichtlich der neurologischen Funktion klinisch stabil waren, keine Steroide nach Schädelbestrahlung (Ganzhirn-Strahlentherapie, fokale Strahlentherapie und stereotaktische Radiochirurgie), die mindestens 2 Wochen vor dem Screening endete, oder nach chirurgischer Resektion mindestens 28 Tage vor dem Screening durchgeführt. Kein Hinweis auf eine ZNS-Blutung ≥ 1. Grades basierend auf MRT vor der Behandlung oder IV-Kontrast-CT-Scan (durchgeführt innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening).
5. Es gibt radiologisch dokumentierte Hinweise auf eine größere Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs.
6. Es gibt röntgenologische Hinweise auf intratumorale Kavitation, unabhängig von der Tumorhistologie.
7. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von unkontrollierten erblichen oder erworbenen thrombotischen Störungen.
8. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von grober Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.
9. Der Teilnehmer hat eine klinisch relevante kongestive Herzinsuffizienz (CHF; NYHA II-IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen.
10. Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening ein arterielles thrombotisches Ereignis erlitten, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke.
11. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte arterielle Hypertonie ≥ 150 / ≥ 90 mm Hg trotz medizinischer Standardbehandlung.
12. Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
13. Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening signifikante Blutungsstörungen, Vaskulitis oder gastrointestinale (GI) Blutungen Grad 3-4.
14. Vorgeschichte von GI-Perforation und/oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
15. Der Teilnehmer hat Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorhandensein von entzündlicher Enteropathie oder ausgedehnter Darmresektion (Hemikolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall.
16. Der Teilnehmer hat eine periphere Neuropathie ≥Grad 2 (NCI-CTCAE v 4.0).

17. Der Teilnehmer hat eine schwere Krankheit oder einen oder mehrere Gesundheitszustand(e), einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

    • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) in Zusammenhang stehende Krankheit.
    • Aktive oder unkontrollierte klinisch schwerwiegende Infektion.
    • Frühere oder gleichzeitige Malignität, außer bei Basal- oder Plattenepithelkarzinomen und/oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder anderen soliden Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor dem Screening kurativ und ohne Nachweis eines Rezidivs behandelt wurden.
    • Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht bösartige Organ- oder Systemerkrankungen oder Krebsnebenwirkungen, die ein hohes medizinisches Risiko induzierten und/oder die Einschätzung des Überlebens ungewiss machten.
    • Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen diese Studie.
    • Der Teilnehmer hat eine erhebliche Flüssigkeitsretention im dritten Raum (z. B. Aszites oder Pleuraerguss) und ist für die erforderliche wiederholte Drainage nicht geeignet.
    • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Behandlungsbestandteile.
    • Der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Drogenmissbrauch.