Chemioterapia a base di platino più Ramucirumab in pazienti con NSCLC avanzato che hanno progredito con l'immunoterapia anti-PD-1 di prima linea

Criterio di inclusione:

1. NSCLC in stadio IV confermato istologicamente secondo l'8° IASCL (International Association for the Study of Lung Cancer) di istologia squamosa e non squamosa, con progressione con immunoterapia anti-PD1 di prima linea.
2. Pazienti in stadio IV oligo-metastatico che hanno ricevuto chemioterapia concomitante con radiazioni toraciche, seguita da consolidamento con durvalumab e hanno avuto progressione della malattia.
3. Pazienti con NSCLC localmente avanzato non resecabile che hanno ricevuto chemioterapia concomitante con radiazioni toraciche, seguita da consolidamento con durvalumab e hanno avuto progressione della malattia.
4. Maschi o femmine di almeno 18 anni di età.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
6. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1.
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. Risoluzione di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi della precedente terapia antitumorale al grado ≤1 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versione 4.0.

9. Il partecipante deve avere una funzione organica adeguata, definita come:

   • Bilirubina totale inferiore o uguale al limite superiore del valore normale (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN o ≤5 x ULN se l'aumento della transferasi era dovuto a metastasi epatiche.
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault o equivalente e/o raccolta delle urine delle 24 ore [tasso di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault = (140-età) * (peso in kg ) * (0,85 se femmina) / (72 * Cr) dove "Cr" è la creatinina sierica]).
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 103/μL (≥1,5 x 109/L), emoglobina ≥10,0 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) e piastrine ≥100 x 103/μL (≥100 x 109/L ).
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore o uguale a 1,5, o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale inferiore o uguale a 1,5 x ULN.
   • Il partecipante non ha cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite derivante da cirrosi e che richiede un trattamento continuo con diuretici e/o paracentesi.
10. La proteina urinaria è ≤1+ sul dipstick o sull'analisi delle urine di routine (UA). Se il dipstick delle urine o l'analisi di routine indica proteinuria ≥2+, deve essere raccolta un'urina delle 24 ore e deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione allo studio.
11. I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening (entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio) se potenzialmente fertili o non potenzialmente fertili.

12. Se in età fertile, i soggetti di sesso femminile devono essere disposti a utilizzare due metodi di barriera adeguati durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di agenti chemioterapici.

    Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita.

13. I soggetti di sesso maschile con una o più partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di barriera adeguati per tutta la durata dello studio a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia. I maschi con partner in gravidanza devono accettare di usare il preservativo; non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner incinta.
14. Il partecipante ha volontariamente accettato di partecipare fornendo il consenso informato scritto per il processo.

Criteri di esclusione:

1. - Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia citotossica o agenti orali mirati per il trattamento del NSCLC in stadio IV. Erano ammissibili i partecipanti con malattia in stadio IV oligo-metastatico che hanno ricevuto chemioterapia concomitante con radiazioni toraciche, seguita dal consolidamento di durvalumab con progressione della malattia.
2. - Il partecipante ha una mutazione sensibilizzante dell'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), traslocazione ALK e/o un riarrangiamento del gene ROS-1.
3. - Il partecipante è stato sottoposto a intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dello screening o posizionamento del dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima dello screening. Inoltre, verrà escluso qualsiasi partecipante con complicanze emorragiche postoperatorie o complicanze della ferita da una procedura chirurgica eseguita negli ultimi 2 mesi.
4. Il partecipante ha metastasi del SNC (sistema nervoso centrale) non trattate. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate erano idonei se erano clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, senza steroidi dopo l'irradiazione cranica (radioterapia dell'intero cervello, radioterapia focale e radiochirurgia stereotassica) terminata almeno 2 settimane prima dello screening o dopo resezione chirurgica eseguito almeno 28 giorni prima dello screening. Nessuna evidenza di emorragia del sistema nervoso centrale di grado ≥1 sulla base della RM pretrattamento o della TC con contrasto IV (eseguita entro 21 giorni prima dello screening).
5. Esistono prove radiologicamente documentate di un'importante invasione o rivestimento di vasi sanguigni da parte del cancro.
6. Esistono prove radiografiche di cavitazione intratumorale, indipendentemente dall'istologia del tumore.
7. - Il partecipante ha una storia di disturbo trombotico ereditario o acquisito non controllato.
8. - Il partecipante ha una storia di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo o ≥1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima dello screening.
9. - Il partecipante ha insufficienza cardiaca congestizia clinicamente rilevante (CHF; NYHA II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata.
10. - Il partecipante ha sperimentato qualsiasi evento trombotico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, entro 6 mesi prima dello screening.
11. - Il partecipante ha ipertensione arteriosa incontrollata ≥150/≥90 mm Hg nonostante la gestione medica standard.
12. - Il partecipante ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dello screening.
13. - Il partecipante ha disturbi emorragici significativi, vasculite o sanguinamento gastrointestinale (GI) di grado 3-4 sperimentato entro 3 mesi prima dello screening.
14. Anamnesi di perforazione e/o fistole gastrointestinali nei 6 mesi precedenti lo screening.
15. - Il partecipante ha ostruzione intestinale, storia o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
16. Il partecipante ha una neuropatia periferica ≥ Grado 2 (NCI-CTCAE v 4.0).

17. Il partecipante ha una grave malattia o una o più condizioni mediche, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:

    • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
    • Infezione clinicamente grave attiva o incontrollata.
    • Tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose e / o carcinoma in situ della cervice o altri tumori solidi trattati in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello screening.
    • Disturbi metabolici incontrollati o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o effetti secondari del cancro che hanno indotto un rischio medico elevato e/o reso incerta la valutazione della sopravvivenza.
    • Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, hanno reso il paziente non idoneo all'ingresso in questo studio.
    • Il partecipante ha una significativa ritenzione di liquidi nel terzo spazio (ad esempio, ascite o versamento pleurico) e non è suscettibile di drenaggio ripetuto richiesto.
    • Allergia nota o reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento.
    • Il partecipante ha una storia nota di abuso attivo di droghe.