Eine Phase-I/Ib-Studie mit NIZ985 allein und in Kombination mit Spartalizumab

Einschlusskriterien:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt

3. Histologisch bestätigte und dokumentierte fortgeschrittene solide Tumore und Lymphome (einschließlich lokal fortgeschrittener bösartiger Tumoren, die nicht durch Operation oder Strahlentherapie heilbar sind, und solche mit metastasierter Erkrankung) mit dokumentierter Progression nach Standardtherapie und für die keine Standardtherapie verfügbar, toleriert oder angemessen ist. Die Krankheit muss gemäß RECIST 1.1 (siehe Anhang 1) oder Cheson et al (2014) (siehe Anhang 6) messbar sein.

   • Eskalation: Patienten, die zuvor mit CPI (Anti-PD-1/PD-L1 und/oder Anti-CTLA-4) behandelt wurden und zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme angesprochen und Fortschritte gemacht haben. Die vorherige Reaktion ist eine anfängliche radiologische CR/PR (ein Bestätigungsscan ist nicht erforderlich). Wenn das jüngste Regime CPI beinhaltete, sind auch Patienten mit einer SD von ≥ 6 Monaten geeignet.
   • Expansion beim Melanom: Patienten mit kutanem Melanom, die zuvor mit CPI (Anti-PD-1/PD-L1 und/oder Anti-CTLA-4) behandelt wurden und die zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme angesprochen und Fortschritte gemacht haben. Das vorherige Ansprechen ist eine röntgenologische CR/PR (ein Bestätigungsscan ist nicht erforderlich). Wenn das jüngste Regime CPI beinhaltete, sind auch Patienten mit einer SD von ≥ 6 Monaten geeignet.
   • Expansion bei NSCLC: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder inoperablem NSCLC, die mit bis zu 2 vorherigen Therapielinien behandelt wurden, von denen mindestens eine ein CPI-haltiges Regime war (Anti-PD-1/PD-L1 und/oder Anti-CTLA-4 ). Die Patienten müssen zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme auf CPI angesprochen und Fortschritte gemacht haben. Das vorherige Ansprechen ist eine röntgenologische CR/PR (ein Bestätigungsscan ist nicht erforderlich). Wenn das jüngste Regime CPI beinhaltete, sind auch Patienten mit einer SD von ≥ 6 Monaten geeignet. Patienten mit umsetzbaren Mutationen werden ausgeschlossen.
4. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten
5. Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Krankheitsstelle aufweisen und gemäß den Richtlinien der behandelnden Einrichtung für eine Tumorbiopsie geeignet sein. Der Patient muss bereit sein, sich beim Screening und während der Therapie in der Studie einer neuen Tumorbiopsie zu unterziehen.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 und nach Meinung des Prüfarztes voraussichtlich mindestens 28 Tage Behandlung abschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor eine Behandlung mit IL-15 erhalten haben.
2. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen Inhaltsstoff der Studienmedikamente und anderer mAbs und / oder ihrer Hilfsstoffe. Darüber hinaus werden Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten Toxizitäten durch CPI, die zu einem dauerhaften Abbruch der CPI-Behandlung geführt haben, ausgeschlossen.
3. Patienten mit primären ZNS-Tumoren sind ausgeschlossen. Vorhandensein von symptomatischen ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen, die eine lokale, auf das ZNS gerichtete Therapie (wie Strahlentherapie oder Operation) oder steigende Dosen von Kortikosteroiden 2 Wochen vor Studienbeginn erfordern. Patienten mit behandelten symptomatischen Hirnmetastasen sollten neurologisch stabil sein (für 4 Wochen nach der Behandlung und vor Studieneintritt) und mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung einer Studienbehandlung eine Dosis von ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erhalten.
4. Systemische chronische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere immunsuppressive Therapie als Steroidersatzdosis bei Nebenniereninsuffizienz innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung. Topische, inhalative, nasale und ophthalmologische Steroide sind erlaubt.
5. Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome oder andere Tumore, die die Lebenserwartung nicht beeinträchtigen.

6. Patienten mit Laborwerten außerhalb des Bereichs während des Screenings und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Außerhalb des Bereichs liegende Laborwerte sind definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l
   • Blutplättchen <75 x 109/l
   • Hämoglobin (Hgb) < 9 g/dl
   • Serumkreatinin > 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance < 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang 3)
   • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom > 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 x ULN)
   • Aspartattransaminase (AST) > 3 x ULN
   • Alanintransaminase (ALT) > 3x ULN
   • Serumelektrolyte ≥ Grad 2 trotz adäquater Supplementierung.

7. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Grad ≥ 2), unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmie
   • QTcF > 470 ms im Screening-EKG oder angeborenes Long-QT-Syndrom
   • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor Studieneintritt

8. Infektion(en):

   • HIV infektion
   • Aktive HBV- oder HCV-Infektion (gemäß institutionellen Richtlinien). Patienten mit chronischer HBV- oder HCV-Erkrankung, die unter antiviraler Therapie kontrolliert werden, sind in Expansion, aber nicht in Eskalation zugelassen.
   • Dokumentierte Infektion. Patienten, die wegen einer Infektion systemische Antibiotika benötigen, müssen die Behandlung abgeschlossen haben, bevor mit dem Screening begonnen wird.
9. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, verbleibender Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, können in Betracht gezogen werden. Patienten, die zuvor einer CPI-Behandlung ausgesetzt waren und deren Hautausschlag oder Endokrinopathien mit einer Ersatztherapie angemessen behandelt wurden, sollten nicht ausgeschlossen werden.
10. Vorgeschichte oder aktuelle interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis Grad ≥ 2.
11. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich. Um eine Bewertung des Ansprechens auf die Studienbehandlung zu ermöglichen, müssen Patienten, die in die Erweiterung aufgenommen werden, eine verbleibende messbare Krankheit haben, die nicht bestrahlt wurde.

12. Behandlung mit zytotoxischen oder zielgerichteten Antineoplastika innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Für zytotoxische Mittel mit stark verzögerter Toxizität ist eine Auswaschphase von einem Zyklus angezeigt (Beispiele sind Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C, die typischerweise eine 6-wöchige Auswaschphase erfordern). Vorherige Antikörper oder Immuntherapien erfordern eine 4-wöchige Auswaschung. Eine fortlaufende Therapie mit Bisphosphonaten und Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH)-Agonisten ist erlaubt. Eine unterstützende Therapie mit Denosumab ist erlaubt. Bei Patienten mit Lymphom können die folgenden Auswaschkriterien verwendet werden:

    • Systemische antineoplastische Therapie (einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, alfa-Interferon, Kinase-Inhibitoren oder andere zielgerichtete kleine Moleküle und Toxin-Immunkonjugate) oder eine experimentelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

13. Vorhandensein einer Toxizität Grad ≥ 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) des National Cancer Institute (NCI) aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Neuropathie (Einschluss von Patienten mit Neuropathie Grad 2 oder weniger ist zulässig) , Ototoxizität und Alopezie.
14. Zwei Wochen seit der Behandlung mit einem größeren chirurgischen Eingriff (Mediastinoskopie, das Einsetzen eines zentralvenösen Zugangsgeräts und das Einlegen einer Ernährungssonde gelten nicht als ein größerer chirurgischer Eingriff)
15. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
16. Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Transfusionsunterstützung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Wenn Wachstumsfaktoren mehr als 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurden und der Patient eine stabile Dosis erhält, können sie beibehalten werden.
17. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, der Einhaltung klinischer Studienverfahren oder der Interpretation von Studienergebnissen verhindern würde.
18. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

19. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an, während sie die Studienmedikation einnehmen, und für 30 Tage nach der letzten Dosis von NIZ985, wenn sie NIZ985 allein erhalten, 120 Tage nach der letzten Dosis von Tislelizumab oder für 150 Tage nach der letzten Dosis von Spartalizumab. Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
    • Bilaterale Tubenligatur bei Frauen, Sterilisation bei Frauen (mit oder ohne Hysterektomie beidseits operiert) oder totale Hysterektomie mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des/der Prüfpräparate(s). Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein
    • Verwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %) B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
    • Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

    HINWEIS: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie über 12 Monate eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. angemessenes Alter [allgemein Alter zwischen 40 und 59 Jahren], vasomotorische Symptome in der Anamnese [z. Hitzewallungen]) in Ermangelung einer anderen medizinischen Begründung oder hatten mindestens sechs Wochen vor der Aufnahme in die Studie eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

20. Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven männlichen Teilnehmer erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über Samenflüssigkeit an ihren Partner abgegeben wird. Sexuell aktive Männer, die NIZ985 als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Spartalizumab oder Tislelizumab erhalten, müssen nach ihrer letzten NIZ985-Dosis 30 Tage lang beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer 30 Tage nach der letzten Dosis von NIZ985 kein Sperma spenden. Patienten sollten während dieser Zeit nach der Behandlung kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten