Uno studio di fase I/Ib su NIZ985 da solo e in combinazione con Spartalizumab

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni

3. Tumori solidi avanzati e linfomi istologicamente confermati e documentati (include tumori maligni localmente avanzati che non sono curabili mediante chirurgia o radioterapia e quelli con malattia metastatica) con progressione documentata dopo la terapia standard e per i quali nessuna terapia standard è disponibile, tollerata o appropriata. La malattia deve essere misurabile come determinato da RECIST 1.1 (fare riferimento all'Appendice 1) o Cheson et al (2014) (fare riferimento all'Appendice 6).

   • Escalation: pazienti precedentemente trattati con CPI (anti PD-1/PD-L1 e/o anti CTLA-4) che hanno precedentemente risposto e sono progrediti in qualsiasi momento prima dell'arruolamento. La risposta precedente è una CR/PR radiografica iniziale (non è richiesta una scansione di conferma). Se il regime più recente includeva CPI, sono ammissibili anche i pazienti con SD di durata ≥ 6 mesi.
   • Espansione nel melanoma: pazienti con melanoma cutaneo precedentemente trattati con CPI (anti PD 1/ PD-L1 e/o anti CTLA-4) che hanno precedentemente risposto e sono progrediti in qualsiasi momento prima dell'arruolamento. La risposta precedente è una CR/PR radiografica (non è richiesta una scansione di conferma). Se il regime più recente includeva CPI, sono ammissibili anche i pazienti con SD di durata ≥ 6 mesi.
   • Espansione nel NSCLC: pazienti con NSCLC localmente avanzato o non resecabile che sono stati trattati con un massimo di 2 precedenti linee di terapie, almeno una delle quali era un regime contenente CPI (anti PD 1/PD-L1 e/o anti CTLA-4 ). I pazienti devono aver precedentemente risposto al CPI e progredito in qualsiasi momento prima dell'arruolamento. La risposta precedente è una CR/PR radiografica (non è richiesta una scansione di conferma). Se il regime più recente includeva CPI, sono ammissibili anche i pazienti con SD di durata ≥ 6 mesi. Saranno esclusi i pazienti con mutazioni attuabili.
4. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio
5. I pazienti devono avere un sito di malattia suscettibile di biopsia ed essere un candidato per la biopsia del tumore secondo le linee guida dell'istituzione curante. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore allo screening e durante la terapia nello studio.
6. Performance status ECOG ≤1 e, secondo il parere dello sperimentatore, probabile che completi almeno 28 giorni di trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con IL-15.
2. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente del/i farmaco/i in studio e altri mAb e/o loro eccipienti. Inoltre, saranno esclusi i pazienti con una storia di tossicità immuno-mediate da CPI che hanno portato all'interruzione permanente del trattamento con CPI.
3. Sono esclusi i pazienti con tumori primitivi del SNC. - Presenza di metastasi sintomatiche del SNC o metastasi del SNC che richiedono una terapia locale diretta al SNC (come radioterapia o intervento chirurgico) o dosi crescenti di corticosteroidi 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche trattate devono essere neurologicamente stabili (per 4 settimane dopo il trattamento e prima dell'ingresso nello studio) e a una dose di ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente per almeno 2 settimane prima della somministrazione di qualsiasi trattamento in studio.
4. Terapia steroidea cronica sistemica (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva, diversa dagli steroidi a dose sostitutiva nel contesto dell'insufficienza surrenalica, entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
5. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio, che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ o altri tumori che non influiranno sull'aspettativa di vita.

6. Pazienti con valori di laboratorio fuori range durante lo screening e prima della prima dose del trattamento in studio. I valori di laboratorio fuori range sono definiti come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,0 x 109/L
   • Piastrine <75 x 109/L
   • Emoglobina (Hgb) < 9 g/dL
   • Creatinina sierica > 1,5 x ULN o clearance della creatinina < 60 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (vedere Appendice 3)
   • Bilirubina totale > 1,5 x ULN, (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert > 3,0 x ULN o bilirubina diretta > 1,5 x ULN)
   • Aspartato transaminasi (AST) > 3 x ULN
   • Alanina transaminasi (ALT) > 3x ULN
   • Elettroliti sierici ≥ grado 2 nonostante un'adeguata integrazione.

7. Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NYHA ≥ 2), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa
   • QTcF >470 msec allo screening ECG o sindrome congenita del QT lungo
   • - Infarto miocardico acuto o angina instabile <3 mesi prima dell'ingresso nello studio

8. Infezione/i:

   • Infezione da HIV
   • Infezione attiva da HBV o HCV (secondo le linee guida istituzionali). I pazienti con malattia cronica da HBV o HCV controllata da una terapia antivirale sono ammessi in espansione ma non in escalation.
   • Infezione documentata. I pazienti che richiedono antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato il trattamento prima che venga avviato lo screening.
9. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono essere presi in considerazione pazienti con vitiligine, diabete di tipo I, ipotiroidismo residuo che richiedono solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno. Non devono essere esclusi i pazienti precedentemente esposti al trattamento con CPI che sono stati adeguatamente trattati per rash cutaneo o con terapia sostitutiva per endocrinopatie.
10. Anamnesi o malattia polmonare interstiziale in atto o grado di polmonite ≥ 2.
11. Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa a un campo limitato. Per consentire la valutazione della risposta al trattamento in studio, i pazienti arruolati nell'espansione devono avere una malattia misurabile residua che non sia stata irradiata.

12. Trattamento con antineoplastici citotossici o mirati entro 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Per gli agenti citotossici che presentano tossicità ritardate maggiori, è indicato un periodo di sospensione di un ciclo (esempi sono le nitrosouree e la mitomicina C che tipicamente richiedono una sospensione di 6 settimane). Gli anticorpi o le immunoterapie precedenti richiedono un washout di 4 settimane. È consentita la terapia continua con bifosfonati e la terapia con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GHRH). È consentita la terapia di supporto con denosumab. Per i pazienti con linfoma, possono essere utilizzati i seguenti criteri di washout:

    • Terapia antineoplastica sistemica (inclusa chemioterapia citotossica, alfa-interferone, inibitori della chinasi o altre piccole molecole mirate e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio

13. Presenza di tossicità di grado ≥ 2 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE v5.0) del National Cancer Institute (NCI), da precedente terapia antitumorale ad eccezione della neuropatia (è consentita l'inclusione di pazienti con neuropatia di grado 2 o inferiore) , ototossicità e alopecia.
14. Due settimane dal trattamento di chirurgia maggiore (la mediastinoscopia, l'inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e l'inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi di chirurgia maggiore)
15. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
16. Uso di fattori di crescita ematopoietici o supporto trasfusionale ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Se i fattori di crescita sono stati iniziati più di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente assume una dose stabile, possono essere mantenuti.
17. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, rispetto delle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio.
18. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

19. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'assunzione del farmaco in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di NIZ985 se ricevono solo NIZ985, 120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab o per 150 giorni dopo l'ultima dose di spartalizumab. Metodi altamente efficaci di metodi contraccettivi includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Legatura delle tube bilaterale femminile, sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o isterectomia totale almeno sei settimane prima di assumere farmaci sperimentali. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%) , ad esempio, anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
    • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

    NOTA: Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto più di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata [generalmente età compresa tra 40 e 59 anni], anamnesi di sintomi vasomotori [ad es. vampate di calore]) in assenza di altra giustificazione medica o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube almeno sei settimane prima dell'arruolamento nello studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

20. È richiesto un preservativo per tutti i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al loro partner. I maschi sessualmente attivi che ricevono NIZ985 come agente singolo o in combinazione con spartalizumab o tislelizumab devono usare il preservativo durante i rapporti per 30 giorni dopo l'ultima dose di NIZ985. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per 30 giorni dopo l'ultima dose di NIZ985. I pazienti non devono concepire un figlio durante questo periodo successivo al trattamento. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati così come durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo