Herzhämodynamik während der linksventrikulären Unterstützung (FlowVAD)

1. HINTERGRUND

   In den letzten Jahren hat der Einsatz des mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräts HeartMate 3 (HM3) (Abbott Laboratories, Lake Forest, IL) große Aufmerksamkeit im Bereich der Kreislaufunterstützung bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz erregt. Zu den greifbaren Vorteilen des HM3 gehören eine verbesserte Hämokompatibilität, die zu weniger thromboembolischen Ereignissen und verbesserten Überlebensraten im Vergleich zu seinen Vorgängern führt. Der Übergang zu HM3 ist besonders bemerkenswert, da das System wahrscheinlich nicht nur als Brücke zur Herztransplantation oder Entscheidungsfindung dienen wird, sondern zunehmend auch als wirksame Zieltherapie diskutiert wird. Trotz dieser Fortschritte bleibt eine sorgfältige hämodynamische Überwachung während jeder mechanischen Kreislaufunterstützungsbehandlung unerlässlich. Als hämodynamische Bildgebungsmodalität wird traditionell überwiegend die Echokardiographie eingesetzt. Echokardiographische Untersuchungen dieser Patienten stellen jedoch erhebliche Herausforderungen dar, insbesondere im Hinblick auf Schatten durch das Metall der Pumpe, was es schwierig macht, die Herzfunktion und Hämodynamik während der Behandlung vollständig zu verstehen.

   Im letzten Jahrzehnt hat die Computertomographie (CT) rasante Fortschritte gemacht, und moderne Geräte ermöglichen nun eine hochauflösende anatomische Bildgebung des Herzens während des gesamten Herzzyklus (4D-CT). Allerdings stellte die CT aufgrund erheblicher Metallartefakte bis vor Kurzem auch für die Untersuchung von Patienten mit mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräten eine Herausforderung dar. Die neu eingeführte photonenzählende Computertomographie (PC-CT) ermöglicht nun jedoch Scans, die Bilder mit höherer Auflösung und weniger Metallartefakten liefern. Aus der zeitaufgelösten CT können anschließend funktionelle Informationen abgeleitet und extrahiert werden. Es wurden bereits Techniken zur automatischen Verfolgung der Herzwandbewegung während des gesamten Herzzyklus sowie die Nutzung rechnerischer Dynamik zur numerischen Lösung strömungsmechanischer Gleichungen gezeigt, die nachweislich Simulationen intrakardialer hämodynamischer Karten ermöglichen.

   Die zunehmenden Indikationen zur Behandlung mit mechanischer Kreislaufunterstützung unterstreichen den aktuellen Bedarf an einer kontinuierlich verbesserten Versorgungsqualität und dem klinischen Verständnis dieser Therapieoption. Obwohl die Behandlung sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität verbessert, kommt es immer wieder zu schweren und tödlichen Komplikationen. Nach Kenntnis der Forscher wurde bisher keine Forschung durchgeführt, die sich mit der potenziellen Anwendung des neuartigen PC-CT bei Patienten mit mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräten befasste, und schon gar keine, die numerische Rahmenwerke für diese Daten erstellt hat, um sie zu berechnen und zu visualisieren und die intrakardiale Hämodynamik während der Behandlung explorativ zu verstehen.

   1.2 ZIELE

   1.2.1 ZIEL

   Ziel dieser Beobachtungsstudie ist die explorative Untersuchung der intrakardialen Geometrie und Hämodynamik bei Patienten mit laufender HeartMate 3-Therapie in der schwedischen Südost-Gesundheitsregion.

   1.2.2 PRIMÄRE WISSENSCHAFTLICHE FRAGE

   Wie beeinflussen unterschiedliche Flussniveaus im linksventrikulären Unterstützungsgerät HeartMate 3 die intrakardiale Geometrie und Hämodynamik?

2. METHODEN

2.1 STUDIENDESIGN

Diese Studie verfügt über ein explorativ-analytisches (multiples) Querschnittsdesign. Ziel der Studie ist es, neue Erkenntnisse, Muster und Zusammenhänge innerhalb der Daten aufzudecken, teilweise ohne vorgegebene Hypothesen. Darüber hinaus untersucht die Studie Beziehungen oder Zusammenhänge zwischen Variablen, um aus den Daten sinnvolle Schlussfolgerungen abzuleiten. In der Studie werden drei unterschiedliche Beobachtungen der Variablen untersucht, wobei die Geräteeinstellungen der Probanden variieren. Diese Beobachtungen werden jedoch in unmittelbarer zeitlicher Nähe durchgeführt, mit Abständen von jeweils etwa 15 Minuten. Obwohl die Studie daher nicht vollständig den Kriterien eines Studiendesigns mit mehreren Querschnitten entspricht, stimmt sie auch nicht mit einem traditionellen Querschnittsansatz mit einmaligem Querschnitt überein.

2.2 ALLGEMEINE EINSTELLUNG

Die teilnehmenden Forschungsteilnehmer werden aufgefordert, sich in einer Sitzung drei anschließenden PC-CT-Scans sowie bestimmten echokardiographischen Bildgebungsverfahren zu unterziehen. Der HM3 des Forschungssubjekts ist mit einer Software verbunden, die Variationen im Pumpenfluss zwischen diesen Bildsammlungen ermöglicht. Alle Untersuchungen werden im Zentrum für medizinische Bildwissenschaft und Visualisierung (CMIV) der Universität Linköping, Schweden, durchgeführt. Die Rekrutierung und Prüfung im Rahmen der Studie erfolgt von Januar bis Dezember 2023. Die Studie wurde von der schwedischen Ethikprüfungsbehörde genehmigt (Referenznummer: 2022-06934-01).

2.2 TEILNEHMER

Alle Patienten in der südöstlichen Gesundheitsregion Schwedens, die die Landkreise Östergötland, Jönköping und Kalmar umfasst und die Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden im Jahr 2023 zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Das Screening auf Einschluss wird von den für LVAD zuständigen Ärzten in der Kardiologieabteilung des Universitätsklinikums Linköping durchgeführt.

2.3 VARIABLEN

In Bezug auf die Spezifikation der zu untersuchenden Variablen muss klargestellt werden, dass dies aufgrund des explorativen Charakters der Forschung und der komplexen Dynamik sowohl bei der Verwendung numerischer Rahmen zur Berechnung intrakardialer hämodynamischer Karten als auch aufgrund der dynamischen geometrischen Natur der zeitaufgelösten CT der Fall ist Variablen zu Beginn der Studie sind nicht vordefiniert. Während die Analyse voranschreitet und die volle Tiefe der Daten sichtbar wird, können zusätzliche Variablen identifiziert und einbezogen werden. Nachfolgende Entscheidungsprozesse im Zusammenhang mit der Einbeziehung oder dem Ausschluss dieser neu entdeckten Variablen werden sorgfältig dokumentiert, um Transparenz und Robustheit im Studienansatz zu gewährleisten.

Quantifizierte Variablen werden im Hinblick auf den geschätzten Durchfluss (l/min), die Leistung (W), den Pulsatilitätsindex und die Rotorgeschwindigkeit (U/min) der Pumpe verglichen. Wann immer möglich, werden die Ergebnisse basierend auf der Bildqualität auch mit echokardiographischen Messungen in Beziehung gesetzt und mit diesen verglichen, um die Gültigkeit der Methode zu diskutieren. Um das Risiko unbeabsichtigter Störfaktoren zu verringern und das Potenzial für Verzerrungen zu minimieren, werden auch mehrere Basisdaten zu den einbezogenen Forschungsthemen erhoben. Zu diesen Variablen gehören Alter (Jahre), Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI, kg/m^2) und kardiovaskuläre Diagnosecodes (ICD-10), Blutbild (Zellen/μL oder x10^9/L), Elektrolyte (mmol/L), Leberfunktionstests (U/L oder µkat/L für Enzyme und g/dL oder µmol/L für Substanzen), Laktatdehydrogenase (U/L), NT-proBNP (pg/ml oder ng). /L) und Procalcitonin (ng/ml).

2.4 DATENQUELLEN UND MESSUNGEN

2.4.1 PC-CT-UNTERSUCHUNG PCCT-Untersuchungen werden mit einem CE-gekennzeichneten Photonenzähl-Computertomographiesystem (NAETOM Alpha, Siemens Healthineer, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Die Aufnahmen werden bei 120 kVp durchgeführt, wobei die Bildqualität (IQ) auf 70 eingestellt ist. Um die Trübung aller vier Herzkammern zu gewährleisten, wird ein biphasisches Kontrastmittelverabreichungsprotokoll eingesetzt. Der gesamte Scanbereich wird in Abständen, die alle 5 % des Herzzyklus entsprechen, mehrphasigen Rekonstruktionen unterzogen, die in 20 verschiedenen Phasen gipfeln. Die erfassten CT-Bilder wurden an das Bildarchivierungs- und Kommunikationssystem der Einrichtung (PACS, IDS7, Sectra Medical Systems, Linköping, Schweden) weitergeleitet.

2.4.2 SEGMENTIERUNG UND WANDBEWEGUNGSVERFOLGUNG

Die Bewegung des Endokards wird anhand der erfassten CT-Daten verfolgt. Dabei wird das Endokard halbautomatisch mit ITK-SNAP (Version 3.8.0) umrissen. Die Geometrie wird dann mit Ansys SpaceClaim Version 2019 R3 (Ansys Inc, Canonsburg, PA 15317 USA) verfeinert. Anschließend wird die endokardiale Oberfläche mithilfe einer nicht starren iterativen Closed-Point-Methode neu geformt, um sie an schwellenbasierten Segmentierungen der verbleibenden 19 Herzphasen auszurichten.

2.4.3 CFD-SIMULATIONEN

Blutflussgeschwindigkeit, absoluter Druck, kinetische Turbulenzenergie und Blutstauung sowie andere potenzielle hämodynamische Variablen werden mithilfe von CFD-Simulationen (Computational Fluid Dynamics) unter Berücksichtigung der teilnehmerspezifischen Herzwandbewegung abgeleitet. Die CFD-Simulationen werden mit Ansys Fluent Version 2019 R3 durchgeführt, basierend auf dem zuvor mithilfe der 4D-Fluss-MRT validierten Prozess. Es werden zwei Herzmodelle angewendet. Das linke Modell umfasst Lungenvenen, linken Vorhof, linken Ventrikel, HM3, Ausflusstransplantat, linksventrikulären Ausflusstrakt und aufsteigende Aorta. Das richtige Modell umfasst die obere Hohlvene, die untere Hohlvene, den rechten Vorhof, den rechten Ventrikel, den rechtsventrikulären Ausflusstrakt und die Lungenarterie. Alle Öffnungen werden als Drucköffnungen modelliert, wobei die Flussrate aus der Bewegung des Endokards resultiert.

2.4.3 PUMPENVARIABLEN UND BLUTDRUCK

Vor jedem einzelnen CT-Scan werden der geschätzte Fluss (L/min), die Leistung (W), der Pulsatilitätsindex und die Rotorgeschwindigkeit (U/min) zusammen mit dem systolischen Blutdruck (mmHg) vom HeartMate 3-Systemmonitor erfasst mittels Doppler-Technik der Arteria radialis. Diese Details werden in einen etablierten Datensatz innerhalb des Projekts übertragen.

2.4.5 ECHOKARDIOGRAPHIE

Zwischen jedem CT-Scan wird eine ausgewählte echokardiographische Bildgebung durchgeführt. Das festgelegte Protokoll für die Studie leitet sich vom routinemäßigen klinischen Protokoll zur Untersuchung dieser Patientengruppe ab, wird jedoch auf der Grundlage des Zeitaspekts der vollständigen Untersuchung im Forschungsprojekt ausgewählt. Die Tests werden von mit diesen Untersuchungen erfahrenem Klinikpersonal durchgeführt.

2.4.6 PATIENTENMERKMALE

Charakteristische Variablen der Forschungssubjekte werden aus der Krankenakte der Forschungssubjekte ermittelt. Darüber hinaus werden Ergebnisse der letzten klinischen Blutuntersuchungen eingeholt. Diese Details werden in einen etablierten Datensatz innerhalb des Projekts übertragen.

2.5 BIAS

Aufgrund des explorativen Charakters der Studie bestehen inhärente Risiken sowohl einer systematischen als auch einer nicht systematischen Verzerrung. Erstens sind die zu untersuchenden Variablen aufgrund des explorativen Designs der Forschung zu Beginn nicht vollständig vordefiniert, was zu Verzerrungen führen kann. Um dem entgegenzuwirken, wird der Entscheidungsprozess rund um die Einbeziehung oder den Ausschluss neu auftretender Variablen sorgfältig dokumentiert, um Transparenz und Robustheit in der Forschungsmethodik zu gewährleisten. Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt in dieser Studie ist der Einsatz von CFD-Simulationen. Diese Simulationen eignen sich zwar hervorragend für die Modellierung der Fluiddynamik im Herz-Kreislauf-System, sind jedoch anfällig für Verzerrungen aufgrund der verwendeten Eingabeparameter, Randbedingungen und numerischen Methoden. Die gewählte Netzauflösung, Turbulenzmodelle und Annahmen zur Blutrheologie können alle die Ergebnisse beeinflussen. Um die Gültigkeit der quantifizierten CFD-Ergebnisse zu stärken, ist ein wichtiger Validierungsversuch in dieser Studie die Einbeziehung von Echokardiographie-Bewertungen. Allerdings variiert die echokardiographische Bildqualität von Patient zu Patient, was wiederum zu Verzerrungen führen und die Möglichkeiten einer angemessenen Validierung der CFD-Simulationen beeinträchtigen kann.

2.6 STUDIENGRÖSSE

Die Bestimmung der erforderlichen Stichprobengröße für dieses Projekt stellt eine Herausforderung dar, da die Methode zuvor noch nicht evaluiert wurde. Vor diesem Hintergrund haben die Forscher daher auf die verfügbare Literatur aus Echokardiographiestudien zurückgegriffen und versucht, daraus klinisch signifikante Unterschiede basierend auf den Pumpeneinstellungen abzuleiten. Ziel der Studie ist die Rekrutierung von bis zu 35 Teilnehmern, um interpretierbare Ergebnisse sicherzustellen.

2.7 STATISTISCHE METHODEN

Vergleiche zwischen Gruppen werden mithilfe eines T-Tests bei zwei Stichproben durchgeführt. Um den Zusammenhang zwischen Variablen wie CFD-Variablen und geometrischen Parametern zu beurteilen, wird eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt. Alle statistischen Berechnungen werden mit MATLAB R2021b durchgeführt und das Signifikanzniveau wird auf 5 % festgelegt.