Emodinamica cardiaca durante l'assistenza ventricolare sinistra (FlowVAD)

1. SFONDO

   Negli ultimi anni, l’uso del dispositivo di supporto circolatorio meccanico HeartMate 3 (HM3) (Abbott Laboratories, Lake Forest, IL), ha raccolto un’attenzione significativa nel campo del supporto circolatorio per l’insufficienza cardiaca avanzata. I vantaggi tangibili dell'HM3, tra cui una maggiore emocompatibilità, portano a una riduzione degli eventi tromboembolici e a un miglioramento dei tassi di sopravvivenza rispetto ai suoi predecessori. La transizione verso HM3 è particolarmente degna di nota in quanto è probabile che il sistema non solo serva da ponte verso il trapianto di cuore o il processo decisionale, ma viene sempre più discusso come una terapia di destinazione efficace. Nonostante questi progressi, rimane imperativo un meticoloso monitoraggio emodinamico durante qualsiasi trattamento di supporto circolatorio meccanico. Tradizionalmente, l’ecocardiografia è stata utilizzata prevalentemente come modalità di imaging emodinamico. Tuttavia, le valutazioni ecocardiografiche di questi pazienti presentano notevoli sfide, soprattutto per quanto riguarda le ombre generate dal metallo della pompa, rendendo difficile comprendere appieno la funzione cardiaca e l'emodinamica durante il trattamento.

   Negli ultimi dieci anni, la tomografia computerizzata (CT) ha visto rapidi progressi, con apparecchiature moderne che ora facilitano l’imaging anatomico ad alta risoluzione del cuore durante tutto il ciclo cardiaco (TC 4D). Fino a poco tempo fa, tuttavia, la TC rappresentava una sfida anche per l’esame di pazienti con dispositivi di supporto circolatorio meccanico a causa dei significativi artefatti metallici. La tomografia computerizzata a conteggio di fotoni (PC-CT) di recente introduzione, tuttavia, ora consente scansioni che producono immagini a risoluzione più elevata con artefatti metallici ridotti. Dalla TC risolta nel tempo, è possibile successivamente derivare ed estrarre informazioni funzionali. In precedenza sono state mostrate tecniche per il tracciamento automatico del movimento della parete cardiaca durante tutto il ciclo cardiaco, insieme all'utilizzo della dinamica computazionale per risolvere numericamente equazioni fluidodinamiche, che hanno dimostrato di consentire simulazioni di mappe emodinamiche intracardiache.

   Le crescenti indicazioni per il trattamento con supporto circolatorio meccanico sottolineano l’attuale richiesta di una qualità dell’assistenza continuamente migliorata e di una comprensione clinica di questa opzione terapeutica. Sebbene il trattamento migliori sia la prognosi che la qualità della vita, le complicanze gravi e fatali rimangono ricorrenti. A conoscenza dei ricercatori, non è stata ancora condotta alcuna ricerca che affronti la potenziale applicazione della nuova PC-CT in pazienti con dispositivi meccanici di supporto circolatorio, e certamente nessuna che abbia stabilito strutture numeriche su questi dati nel tentativo di calcolare, visualizzare e comprendere in modo esplorativo l'emodinamica intracardiaca durante il trattamento.

   1.2 OBIETTIVI

   1.2.1 SCOPO

   Lo scopo di questo studio osservazionale è quello di indagare in modo esplorativo la geometria intracardiaca e l'emodinamica nei pazienti con terapia HeartMate 3 in corso nella regione sanitaria del sud-est svedese.

   1.2.2 QUESTIONE SCIENTIFICA PRIMARIA

   In che modo i diversi livelli di flusso nel dispositivo di assistenza ventricolare sinistra HeartMate 3 influenzano la geometria e l'emodinamica intracardiaca?

2. METODI

2.1 PROGETTAZIONE DELLO STUDIO

Questo studio ha un disegno trasversale analitico esplorativo (multiplo). Lo studio cerca di scoprire nuove intuizioni, modelli e associazioni all’interno dei dati, in parte senza ipotesi predeterminate. Inoltre, lo studio indaga le relazioni o le associazioni tra le variabili per trarre conclusioni significative dai dati. Lo studio esaminerà tre distinte osservazioni delle variabili, in cui le impostazioni del dispositivo dei soggetti varieranno. Queste osservazioni, tuttavia, verranno eseguite in stretta prossimità temporale, con intervalli di circa 15 minuti tra ciascuna. Pertanto, sebbene lo studio non sia completamente conforme ai criteri di un disegno di studio trasversale multiplo, non si allinea nemmeno con un approccio trasversale tradizionale univoco e puntuale.

2.2 IMPOSTAZIONE GENERALE

I soggetti partecipanti alla ricerca sono chiamati a sottoporsi a tre scansioni PC-CT seguite, nonché ad alcune immagini ecocardiografiche, il tutto in un'unica sessione. L'HM3 del soggetto di ricerca è collegato a un software che consente variazioni nel flusso della pompa tra queste raccolte di immagini. Tutti gli esami verranno eseguiti presso il Centro per la scienza e la visualizzazione dell'immagine medica (CMIV) presso l'Università di Linköping, in Svezia. Il reclutamento e l'esame all'interno dello studio si svolgeranno nel periodo gennaio-dicembre 2023. Lo studio è stato approvato dall'autorità svedese di revisione etica (numero di riferimento: 2022-06934-01).

2.2 PARTECIPANTI

Tutti i pazienti nella regione sanitaria del sud-est della Svezia, che comprende le contee di Östergötland, Jönköping e Kalmar, che soddisfano i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione, saranno invitati a partecipare a questo studio nel 2023. Lo screening per l'inclusione è condotto dai medici responsabili del LVAD all'interno del Dipartimento di Cardiologia dell'Ospedale Universitario di Linköping.

2.3 VARIABILI

Per quanto riguarda la specificazione delle variabili che verranno studiate, è essenziale chiarire che, a causa della natura esplorativa della ricerca e delle complesse dinamiche inerenti sia all'utilizzo di strutture numeriche per il calcolo delle mappe emodinamiche intracardiache sia alla natura geometrica dinamica della TC risolta in tempo, tutti le variabili all'inizio dello studio non sono predefinite. Man mano che l'analisi procede e la profondità dei dati diventa evidente, è possibile identificare e incorporare ulteriori variabili. Il successivo processo decisionale relativo all'inclusione o all'esclusione di queste variabili appena scoperte sarà rigorosamente documentato per garantire trasparenza e robustezza nell'approccio allo studio.

Le variabili quantificate verranno confrontate rispetto al flusso stimato della pompa (L/min), potenza (W), indice di pulsatilità e velocità del rotore (rpm). Quando possibile, in base alla qualità dell'immagine, i risultati verranno anche correlati e confrontati con misurazioni ecocardiografiche per discutere la validità del metodo. Per ridurre il rischio di fattori di confusione non intenzionali e minimizzare il potenziale di bias, verranno raccolti anche diversi dati di riferimento relativi ai soggetti di ricerca inclusi. Queste variabili includono età (anni), sesso, data di impianto dell'HM3, indice di massa corporea (BMI, kg/m^2) e codici diagnostici cardiovascolari (ICD-10), emocromo (cellule/μL o x10^9/L), elettroliti (mmol/L), test di funzionalità epatica (U/L o µkat/L per gli enzimi e g/dL o µmol/L per le sostanze), lattato deidrogenasi (U/L), NT-proBNP (pg/mL o ng /L) e procalcitonina (ng/mL).

2.4 FONTI DEI DATI E MISURAZIONI

2.4.1 ESAME PC-CT Gli esami PCCT verranno eseguiti utilizzando un sistema di tomografia computerizzata a conteggio di fotoni con marchio CE (NAETOM Alpha, Siemens Healthineer, Erlangen, Germania). Le acquisizioni verranno effettuate a 120 kVp con livelli di qualità dell'immagine (IQ) fissati a 70. Verrà utilizzato un protocollo di somministrazione del contrasto bifasico per garantire l'opacizzazione in tutte e quattro le camere cardiache. L'intero intervallo di scansione sarà sottoposto a ricostruzioni multifase a intervalli corrispondenti a ogni 5% del ciclo cardiaco, culminando in 20 fasi distinte. Le immagini TC acquisite sono state trasmesse al sistema di archiviazione e comunicazione delle immagini dell'istituto (PACS, IDS7, Sectra Medical Systems, Linköping, Svezia).

2.4.2 SEGMENTAZIONE E TRACCIAMENTO DEL MOVIMENTO DELLA PARETE

Il movimento dell'endocardio verrà tracciato dai dati CT acquisiti. In questo processo, l'endocardio verrà delineato in modo semiautomatico con ITK-SNAP (versione 3.8.0). La geometria verrà quindi perfezionata utilizzando Ansys SpaceClaim versione 2019 R3 (Ansys Inc, Canonsburg, PA 15317 USA). Successivamente, la superficie endocardica verrà rimodellata utilizzando un metodo iterativo a punto chiuso non rigido per allinearsi con le segmentazioni basate sulla soglia delle rimanenti 19 fasi cardiache.

2.4.3 SIMULAZIONI CFD

La velocità del flusso sanguigno, la pressione assoluta, l'energia cinetica di turbolenza, la stasi del sangue e altre potenziali variabili emodinamiche saranno derivate utilizzando simulazioni di fluidodinamica computazionale (CFD), considerando il movimento della parete cardiaca specifico del partecipante. Le simulazioni CFD verranno eseguite utilizzando Ansys Fluent versione 2019 R3, sulla base del processo precedentemente convalidato utilizzando la MRI a flusso 4D. Verranno applicati due modelli cardiaci. Il modello sinistro includerà le vene polmonari, l'atrio sinistro, il ventricolo sinistro, l'HM3, l'innesto di efflusso, il tratto di efflusso del ventricolo sinistro e l'aorta ascendente. Il modello destro includerà la vena cava superiore, la vena cava inferiore, l'atrio destro, il ventricolo destro, il tratto di efflusso del ventricolo destro e l'arteria polmonare. Tutte le aperture saranno modellate come aperture di pressione, con la portata risultante dal movimento dell'endocardio.

2.4.3 VARIABILI DELLA POMPA E PRESSIONE SANGUIGNA

Prima di ogni singola scansione TC, il flusso stimato (l/min), la potenza (W), l'indice di pulsatilità e la velocità del rotore (rpm) verranno acquisiti dal monitor di sistema HeartMate 3 insieme alla pressione arteriosa sistolica (mmHg), acquisita utilizzando la tecnologia doppler dell'arteria radiale. Questi dettagli verranno trasferiti a un set di dati stabilito all'interno del progetto.

2.4.5 ECOCARDIOGRAFIA

L'imaging ecocardiografico selezionato verrà condotto tra ciascuna scansione TC. Il protocollo specificato per lo studio deriva dal protocollo clinico di routine utilizzato per esaminare questo gruppo di pazienti, ma viene selezionato in base all'aspetto temporale dell'esame completo nel progetto di ricerca. Il personale clinico esperto in questi esami eseguirà i test.

2.4.6 CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE

Le variabili caratteristiche dei soggetti di ricerca saranno ottenute dalla cartella clinica dei soggetti di ricerca. Inoltre, verranno ottenuti i risultati degli esami clinici del sangue più recenti. Questi dettagli verranno trasferiti a un set di dati stabilito all'interno del progetto.

2.5 BIAS

A causa della natura esplorativa dello studio, esistono rischi intrinseci di bias sistematici e non sistematici. In primo luogo, le variabili da studiare non sono del tutto predefinite all'inizio a causa del disegno esplorativo della ricerca, il che può introdurre distorsioni. Per contrastare ciò, il processo decisionale relativo all’inclusione o all’esclusione delle variabili emergenti sarà meticolosamente documentato per garantire trasparenza e robustezza nella metodologia di ricerca. Un'altra considerazione significativa in questo studio è l'uso di simulazioni CFD. Queste simulazioni, sebbene efficaci nella modellazione della dinamica dei fluidi all'interno del sistema cardiovascolare, sono suscettibili di errori basati sui parametri di input, sulle condizioni al contorno e sui metodi numerici utilizzati. La risoluzione della mesh scelta, i modelli di turbolenza e le ipotesi sulla reologia del sangue possono influenzare i risultati. Per rafforzare la validità dei risultati CFD quantificati, un tentativo di validazione chiave in questo studio è l’inclusione di valutazioni ecocardiografiche. Tuttavia, la qualità dell’immagine ecocardiografica varierà da paziente a paziente, il che di per sé può introdurre errori e compromettere le possibilità di un’adeguata validazione delle simulazioni CFD.

2.6 DIMENSIONE DELLO STUDIO

Determinare la dimensione del campione richiesta per questo progetto è una sfida perché il metodo non è stato valutato in precedenza. Dato questo contesto, i ricercatori hanno quindi attinto alla letteratura disponibile dagli studi ecocardiografici e hanno tentato di ricavarne differenze clinicamente significative basate sulle impostazioni della pompa. Lo studio mira a reclutare fino a 35 partecipanti per garantire risultati interpretabili.

2.7 METODI STATISTICI

I confronti tra gruppi verranno eseguiti utilizzando il t-test a due campioni. Per valutare l'associazione tra variabili, come variabili CFD e parametri geometrici, verrà eseguita l'analisi di regressione lineare. Tutti i calcoli statistici verranno eseguiti utilizzando MATLAB R2021b e il livello di significatività sarà fissato al 5%.