Eine Studie zur Glofitamab-basierten Behandlung bei Menschen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Alter 65–79 Jahre mit einer Fitnessbewertung als untauglich oder gebrechlich gemäß vereinfachter GA (Anhang 1, www.filinf.it/epi)
2. Alter ≥80 Jahre mit jedem Fitnessniveau
3. Pathologisch bestätigtes DLBCL, HGBCL oder transformiertes Lymphom
4. Keine vorherige systemische Anti-Lymphom-Therapie (Prednison/Äquivalent bis zu 100 mg täglich x 7 Tage ist zulässig)
5. Ann Arbor Stadium 2 Bulky, 3 oder 4 Krankheit (Anhang 1)
6. Beliebiger IPI-Score (Anhang 1)
7. Geeignet für Anthrazykline: LVEF ≥ 45 % gemäß Echokardiogramm oder MUGA-Scan.
8. Muss mindestens eine zweidimensional messbare Läsion aufweisen (> 1,5 cm in der größten Ausdehnung bei Knotenläsionen oder > 1,0 cm in der größten Ausdehnung bei extranodalen Läsionen mittels Computertomographie [CT] oder MRT)
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (Anhang 1)

10. Muss über einen ausreichenden Organ- und Markstatus verfügen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 oder ≥ 500/mm3, wenn dies auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen ist
    2. Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 oder ≥ 25.000/mm3, wenn dies auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen ist
    3. Patienten, die aufgrund einer Markbeteiligung von Lymphomen und/oder anderen krankheitsbedingten Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie) die Kriterien für die Knochenmarksfunktion nicht erfüllen, können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den PI in die Studie aufgenommen werden.
    4. Serumkreatinin ≤ ULN ODER geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel oder andere institutionelle Standardmethoden)
    5. Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3, wenn es auf ein Gilbert-Syndrom oder eine Leberbeteiligung durch das Lymphom zurückzuführen ist
    7. Patienten, die aufgrund einer Leberbeteiligung des Lymphoms die Kriterien für die Leberfunktion nicht erfüllen, können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den PI in die Studie aufgenommen werden.
11. Negativer HIV-Test beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Personen mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie vor der Einschreibung unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
12. Unterzeichnete(s) Einverständniserklärung(en)
13. Fähigkeit zur Einhaltung aller studienbezogenen Verfahren nach Einschätzung des Prüfarztes
14. Für männliche Teilnehmer: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden sowie zur Unterlassung der Samenspende, wie unten definiert: Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen männliche Teilnehmer abstinent bleiben bzw. anwenden ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab sowie 6 Monate nach der letzten Dosis führen von Polatuzumab, 160 Tage nach der letzten Dosis von Rituximab, 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab oder 2 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab (je nach Fall), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männliche Teilnehmer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Einzelnen bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Sofern gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Anti-Lymphom-Therapie (lokale Bestrahlung, Steroide und Antibiotika sind erlaubt)
2. Vorherige Organtransplantation
3. Vorherige allogene Stammzelltransplantation
4. Aktive ZNS-Beteiligung

5. Unkontrollierte HIV- oder aktive HBV- oder HCV-Infektion (kontrolliertes HIV mit nicht nachweisbarer Viruslast und zuvor behandeltes HBV und HCV sind erlaubt) 5.1 Teilnehmer mit okkulter oder früherer Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn Die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar. Solche Teilnehmer müssen bereit sein, sich am ersten Tag jedes Zyklus und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie, wie angegeben, einem HBV-DNA-Test zu unterziehen.

   5.2 Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist

6. Unkontrollierte aktive systemische Infektion
7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (Ausnahmen können nach Rücksprache mit PI zulässig sein, wenn sich der Patient vollständig von dem Eingriff erholt hat und eine Antilymphom-Therapie dringend erforderlich ist)
8. Signifikante oder umfangreiche Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzerkrankungen der New York Heart Association Klasse III oder IV oder Objective Assessment Klasse C oder D, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn von Zyklus 1, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
9. Unkontrollierte Autoimmunerkrankung
10. Eine Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie
11. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder die Ergebnisse der Risikostudie des Probanden gefährden könnte
12. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es nicht möglich, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten.
13. Kontraindikation für einen der einzelnen Bestandteile von Polatuzumab, R-miniCHP und Glofitamab oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegenüber murinen Produkten
14. Vorherige Behandlung mit systemischen Immuntherapeutika, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Radioimmunkonjugate, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immun-/Zytokine und monoklonale Antikörper (mAbs) (z. B. antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4, Anti-PD-1). und Anti-PD-L1) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist 15. Vorherige Verwendung eines monoklonalen Antikörpers zur Behandlung von Krebs innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von Zyklus 1
15. Vorherige Verwendung eines monoklonalen Antikörpers zur Behandlung von Krebs innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von Zyklus 1
16. Jede Prüftherapie zur Behandlung von Krebs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
17. Vorherige Strahlentherapie im Mediastinal-/Perikardbereich. Eine Strahlentherapie an Nichtzielläsionsstellen ist zulässig.

18. Verwendung von Kortikosteroiden > 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zu anderen Zwecken als der Kontrolle der Lymphomsymptome 18.1 Teilnehmer, die eine Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent aus anderen Gründen als der Kontrolle der Lymphomsymptome (z. B. rheumatoide Arthritis) erhalten, müssen dokumentiert werden eine stabile Dosis von mindestens 4 Wochen vor Beginn des Zyklus einnehmen 18.2 Eine Kortikosteroidtherapie zur Kontrolle von Krebssymptomen oder Nebenwirkungen einer vorherigen Behandlung (z. B. Übelkeit oder B-Symptome) ist zulässig.

    18.3 Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig. 18.4 Der Einsatz von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig.

    18.5 Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz ist zulässig.

19. Teilnehmer, die während des Screenings eine Kontrolle der Lymphomsymptome benötigen, können Steroide auf folgende Weise erhalten: - Bis zu 100 mg Prednison PO (oder gleichwertige Steroide) pro Tag für bis zu 7 Tage sind erlaubt. Die Prednison-Dosis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, sofern die Dosis innerhalb des oben angegebenen Dosierungsbereichs liegt. - Im Rahmen der Vorbehandlung dürfen weder Vincristin noch Rituximab verabreicht werden.

20. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten:

    20.1 Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie sind teilnahmeberechtigt.

    20.2 Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht angemessen behandelt wurde und sich die bösartige Erkrankung vor der Einschreibung seit ≥ 2 Jahren ohne Behandlung in Remission befand.

    20.3 Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit niedriggradigem Prostatakrebs im Frühstadium (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2), für die zu keinem Zeitpunkt vor der Studie eine Therapie erforderlich ist.

    20.4 Patienten mit anderen begleitenden malignen Erkrankungen können nach Rücksprache mit und Bestätigung durch den PI in Frage kommen

21. Abgeschwächter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion der Studienbehandlung am Tag 1 von Zyklus 1 oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Lebendimpfstoffe sind während der Studie und bis zur Genesung der B-Zellen der Teilnehmer verboten.

21.1 Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen. Die Teilnehmer dürfen zu keinem Zeitpunkt während des Studienbehandlungszeitraums einen abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen Influenza erhalten.