GYNORYLAQ™-VLINIVAL™: Quantenverschränkte |Ψ⟩-gesteuerte personalisierte Neoantigen-Peptid-Vakzinierung bei Hochrisiko-Endometriumkarzinom (GYNORYLAQ™)
Eine frühe Phase-I-, nicht-randomisierte, einarmige, offene Studie mit GYNORYLAQ™ Quantum-Entangled Personalized Neoantigenic Peptide Vaccination H_"Seq" ⊗ H_"HLA" ⊗ H_"Immune" →|Ψ_T⟩ (GYNORYLAQ™-VLINIVAL™) bei Patientinnen mit hochriskantem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Klinischer Hintergrund
Endometriumkarzinom ist die häufigste gynäkologische Malignität in entwickelten Regionen. Während viele Tumoren im Frühstadium durch Operation ± Strahlentherapie geheilt werden, erleiden Patienten mit Hochrisiko-, rezidivierender oder metastasierter Erkrankung häufig ein Rezidiv nach Standardtherapie und haben nur begrenzte dauerhafte Optionen. Besonders schlechte Prognosen zeigen sich bei:
Copy-number-high/p53-mutierten und serösen Histologien pMMR-Tumoren mit "kalten" Mikroumgebungen und moderaten Immuntherapieantworten MMRd/MSI-H-Tumoren, die initial auf PD-1-Blockade ansprechen, aber oft letztendlich progredient sind. Über diese molekularen Subtypen hinweg generieren Tumoren patientenspezifische Neoantigene aus Punktmutationen, Indels, Frameshifts in kodierenden Mikrosatelliten, Fusionen und Spleißveränderungen. Diese mutierten Peptide können prozessiert und auf HLA-Klasse-I- und -II-Molekülen präsentiert werden, wo sie von T-Zellen als "nicht-selbst" erkannt werden können. Dies bietet einen biologisch überzeugenden Zielraum für personalisierte Neoantigen-Vakzinierung.
Allerdings sind konventionelle Neoantigen-Pipelines weitgehend sequenzbasiert, abhängig von Bindungsprädiktoren und heuristischer Bewertung, mit begrenzter Nutzung von Strukturinformationen, Energetik oder expliziter Unsicherheitsquantifizierung. Klinisch haben viele Impfstoffstudien Neoantigen-Konstrukte mit fixer Chemotherapie oder Checkpoint-Regimen gepaart, die die Heterogenität der realen onkologischen Praxis nicht widerspiegeln.
GYNORYLAQ-VLINIVAL ist darauf ausgelegt, beide Probleme anzugehen. Es integriert eine physikbewusste, quantenklassische computergestützte Impfstoffplattform (GYNORYLAQ-EC™) mit individualisierter klinischer Onkologiepraxis:
Alle eingeschlossenen Patienten erhalten einen von GYNORYLAQ-EC ausgewählten personalisierten neoantigenen Peptidimpfstoff (GYNORYLAQ-TM).
Systemische und supportive Arzneimitteltherapie ist nicht durch das Protokoll festgelegt. Stattdessen wird sie vom behandelnden medizinischen Onkologen, Dr. Emmanouelides Christos, gemäß Tumorstadium, Vorbehandlungen, Organfunktion, Komorbiditäten, Verträglichkeit und aktuellen Leitlinien ausgewählt, initiiert und angepasst.
Die Studie bewertet somit GYNORYLAQ-TM in einem realistischen multimodalen Kontext, der auf individualisierter bestverfügbarer Versorgung aufbaut, anstatt auf einem einzigen vorgeschriebenen Rückgrat. Alle begleitenden antineoplastischen und supportiven Wirkstoffe werden erfasst, aber nicht durch das Protokoll vorgegeben.
GYNORYLAQ-EC™ Quanten-Klassische Vakzinologie
GYNORYLAQ-EC™ ist der rechnerische Kern, der genomische und transkriptomische Daten in einen quantenverschränkten Designzustand und letztendlich in ein herstellbares, patientenspezifisches Peptidpanel überführt. Es macht die Kette explizit und nachvollziehbar:
Sequenz → Geometrie → Struktur → Energie → Entscheidung
Hilberträume und globaler Designzustand
Die Engine ist formalisiert in Bezug auf drei Hilberträume:
Sequenzraum H_"seq" Basis: {∣p_i⟩}, wobei jeder Basisvektor einem Kandidaten-Neoantigen-Peptid entspricht (typischerweise 8-11mer Klasse I und längere Peptide für Klasse II/Kreuzpräsentation).
HLA-Raum H_"HLA" Basis: {∣"HLA"_α⟩}, der die spezifischen Klasse-I- und -II-Allele des Patienten repräsentiert.
Immun-/Tumorraum H_"immune" Basis: {∣"TCR"_β⟩⊗∣"tumour_state"_k⟩}, der ein abstraktes TCR-Repertoire und grobkörnige Tumorzustände (z.B. Last, Klonalität, Immuninfiltration) erfasst.
Der gesamte Hilbertraum ist:
H=H_"seq"⊗H_"HLA"⊗H_"immune".
Ein formaler Designzeit-Zustand ∣Ψ_s⟩∈H entwickelt sich durch Rechenblöcke (Enumeration, Bewertung, Gating, Verstärkung) zu einem finalen Designzustand ∣Ψ_T⟩, dessen "Support" Peptiden entspricht, die für die klinische Herstellung ausgewählt wurden.
Anfangssuperposition und Grover-artige verschränkte Suche Aus Tumor- und passender Normal-Sequenzierung listet die Pipeline eine Menge von Kandidatenpeptiden {p_i}_(i=1)^N auf, die aus hochkonfidenten somatischen Varianten abgeleitet sind, angemessen flankiert für Präsentation. Jeder Kandidat ist mit einem oder mehreren Patienten-HLAs assoziiert.
Im idealisierten Quantenbild konstruiert die Engine eine gleiche Superposition über Kandidaten im Sequenzraum:
∣Φ_"start"⟩=1/√N ∑_(i=1)^N∣p_i⟩.
Jedes Peptid-HLA-Paar p ist auch als normalisierter Quantenzustand in einem n-Qubit-Hilbertraum eingebettet:
∣ψ(p)⟩=U(z_Q(p),θ) ∣0⟩^(⊗n),
wobei: U(·) eine parametrisierte Feature-Map ist (Daten-Reupload-Schaltung mit festen Verschlingern), z_Q(p) ein niedrigdimensionaler klassischer Quantendeskriptor ist, θ ein Vektor trainierbarer Parameter ist.
Der Quantenkernel und die Fubini-Study-Distanz zwischen zwei Kandidaten p und q sind:
K_Q(p,q)=∣⟨ψ(p)∣ψ(q)⟩∣^2, d_"FS"(p,q)=arccos(∣⟨ψ(p)∣ψ(q)⟩∣)∈[0,π/2].
d_"FS"=0 entspricht identischen Strahlen, d_"FS"=π/2 orthogonalen Zuständen. K_Q kann als Wahrscheinlichkeit interpretiert werden, dass ∣ψ(p)⟩ auf ∣ψ(q)⟩ projiziert wird. Peptide mit niedriger Sequenzidentität aber ähnlicher höherer physikochemischer Struktur können auf dieser Mannigfaltigkeit nahe beieinander abgebildet werden, was große K_Q erzeugt, selbst wenn klassische Ähnlichkeit niedrig ist.
Um Grover-artige Suche zu implementieren, definiert die Engine ein Markierungsprädikat f(i), sodass:
f(i)=1, wenn Peptid p_i drei übereinstimmende Gates passiert: Geometrie: d_"FS" zu einem vertrauenswürdigen Satz experimentell validierter Epitope liegt innerhalb eines vordefinierten Fensters.
Thermodynamik: Bindungsaffinität vorhergesagt via ΔG° und K_d^"eff" überschreitet vorgegebene Schwellenwerte.
Immunogenität: Kalibrierte Wahrscheinlichkeit Î(p_i) liegt über einem Mindestwert.
Der Phasenorakel, der auf den Sequenzraum wirkt, ist:
Ô_"mark"∣p_i⟩=(-1)^(f(i))∣p_i⟩.
Ein Diffusionsoperator, der über den Mittelwert der Anfangssuperposition reflektiert, D=2∣Φ_"start"⟩⟨Φ_"start"∣-I,
wird mit dem Orakel kombiniert, um die Grover-Iteration zu bilden: G=D Ô_"mark".
Nach r Iterationen,
∣Φ_r⟩=G^r∣Φ_"start"⟩=sin((2r+1)θ) ∣"good"⟩+cos((2r+1)θ) ∣"bad"⟩,
wobei sin^2θ=M/N und M die (unbekannte) Anzahl markierter Peptide ist. GYNORYLAQ-EC™ verwendet absichtlich kleine r (typischerweise 1-3), um eine flache, interpretierbare Amplitudenverstärkung vielversprechender Peptide zu erzeugen, robust gegenüber Unsicherheit in M und NISQ-Ära-Rauschen.
Vereinheitlichte Feature-Repräsentation und zusammengesetzter Kernel
Für jedes Kandidaten-Peptid-HLA-Paar p konstruiert GYNORYLAQ-EC™ einen vereinheitlichten Feature-Vektor:
Φ(p)=[e_"CNN"(p),aux(p), z_Q(p), φ_"struct"(p), φ_"dock"(p)].
Komponenten:
Tiefe Sequenz-/HLA-Einbettung e_"CNN"(p) Abgeleitet von konvolutionellen oder Transformer-Modellen, trainiert auf großen Immunpeptidom-Datensätzen, die allelespezifische Bindungsmotive und Sequenzkontext erfassen.
Hilfsbiologische Priors aux(p) Proteasomale Spaltungswahrscheinlichkeit, TAP-Transportneigung, Transkriptexpression (TPM/FPKM), allelische Kopienzahl, Klonalität (klonale vs. subklonale Varianten) und, wenn verfügbar, ctDNA/MRD-Readouts. Dies approximiert die effektive Antigenquellenstärke.
Quantendeskriptor z_Q(p) Niedrigdimensionaler klassischer Feature-Vektor, der die Quantenschaltung parametrisiert. Er komprimiert physikochemische und positionsbezogene Informationen, optimiert für Quantenexpressivität.
Struktureller Term φ_"struct"(p) Fasst Taschenbesetzung, Peptid-HLA-Kontaktmuster, Solventzugänglichkeit und lokale Spannung in vorhergesagten oder modellierten Peptid-HLA-Komplexen zusammen.
Docking-Ensemble-Features φ_"dock"(p) Aggregiert Posenenergien, Mittelwert und Dispersion von Docking-Scores, RMSD über Posen hinweg und Maße der Konformationsvielfalt.
Ähnlichkeit zwischen Peptid-HLA-Kandidaten p und q ist in einem zusammengesetzten positiv semidefiniten Kernel kodiert:
K_"total"(p,q)=αK_"CNN"(p,q)+βK_"aux"(p,q)+γK_Q(p,q)+δK_"struct"(p,q)+εK_"dock"(p,q),
wobei: K_"CNN",K_"aux",K_"struct",K_"dock" PSD-Kernel auf den jeweiligen Feature-Blöcken sind, K_Q der oben beschriebene Quantenkernel ist, α,β,γ,δ,ε≥0 die relative Gewichtung jeder Modalität anpassen. Da jede Komponente PSD ist, ist jede nichtnegative Linearkombination PSD, was sicherstellt, dass K_"total" für Kernel-Logistic-Regression oder verwandte Methoden geeignet ist.
Eine Entscheidungsfunktion ist:
f(p)=∑_(i=1)^M α_i K_"total"(p,p_i)+b,
wobei {p_i} Trainingspeptide sind und {α_i,b} gelernte Koeffizienten sind. Die Immunogenitätswahrscheinlichkeit ist Î(p)=σ(f(p))=1/(1+e^(-f(p))),
die dann kalibriert wird (z.B. Platt-Skalierung, isotone Regression oder Temperaturskalierung), sodass vorhergesagte Wahrscheinlichkeiten beobachteten Häufigkeiten so nah wie möglich entsprechen. Diese kalibrierte Î(p) wird im Immunogenitäts-Gate und in nachgelagerter Analyse verwendet.
Quantengeometrie, Verschränkung und Regularisierung Über Ähnlichkeit hinaus überwacht GYNORYLAQ-EC™ die interne Struktur und Verschränkung von Quantenzuständen ∣ψ(p)⟩. Für eine Bipartition des n-Qubit-Systems in Subsysteme A und B ist die reduzierte Dichtematrix auf A ρ_A(p)=Tr_B(∣ψ(p)⟩⟨ψ(p)∣),
und die von-Neumann-Verschränkungsentropie ist S_A(p)=-Tr[ρ_A(p)logρ_A(p)].
Ein Regularisierungsterm im Trainingsziel fördert Entropiewerte innerhalb eines Zielbereichs, vermeidet:
Triviale Produktzustände (S_A≈0) mit begrenzter Ausdruckskraft, und Übermäßig verschränkte Zustände mit hoher Entropie, die numerisch instabil und auf verrauschter Hardware schwer zu approximieren sein können.
Die Quanten-Fisher-Informationsmatrix F(θ) charakterisiert die Sensitivität der kodierten Zustände auf Parameteränderungen. Ihre Einträge sind F_ij(θ)=R[⟨∂_iψ∣∂_jψ⟩-⟨∂_iψ∣ψ⟩ ⟨ψ∣∂_jψ⟩],
mit ∣∂_iψ⟩=∂∣ψ(θ)⟩/∂θ_i. Schlecht konditionierte Fisher-Matrizen (mit sehr kleinen Eigenwerten) implizieren instabile Parameterschätzungen und Kernelwerte. Bestrafung ill-konditionierter F(θ) fördert gut konditionierte Einbettungen und robustere Optimierung.
Thermodynamische Brücke
Peptid-HLA-Bindungsenergetik wird aus strukturellen Docking-Ensembles geschätzt und dann in standardthermodynamische Größen umgewandelt. Für jedes Peptid-HLA-Paar liefert Docking eine Menge von Mikrozuständen mit freien Energien ΔG_i° (kcal·mol⁻¹). Die Beziehung zwischen standardfreier Bindungsenergie und Dissoziationskonstante ist:
ΔG°=RTlnK_d,
mit: R=1,987×10^(-3) kcal·mol⁻¹·K⁻¹, T=310 K (37 °C), also RT≈0,616 kcal·mol⁻¹.
Eine effektive Assoziationskonstante wird aus dem Ensemble berechnet:
K_a^"eff"=∑_i w_i exp(-(ΔG_i°)/RT),K_d^"eff"=1/(K_a^"eff"),ΔG_"eff"°=-RTlnK_a^"eff",
wobei w_i normalisierte Gewichte sind. Unsicherheit in ΔG_i° (z.B. Dispersion über Posen) wird fortgepflanzt, um Unsicherheitsbänder auf K_d^"eff" zu liefern (typischerweise in nM berichtet). Vorgegebene Schwellenwerte für ΔG_"eff"° und K_d^"eff" definieren ein einheitenkonsistentes Bindungs-Gate, das sicherstellt, dass zurückbehaltene Peptide vorhergesagt werden, mit ausreichender Affinität unter physiologischen Bedingungen zu binden.
Immunogenität und Nutzen-Risiko-Funktional
Der kalibrierte Klassifikator gibt I(p) aus, eine Wahrscheinlichkeit der T-Zell-Erkennung für jedes Peptid-HLA-Paar. Konzeptionell definiert GYNORYLAQ-EC™ auch einen Nutzen-Risiko-Operator:
Ô=Ô_"benefit"-λÔ_"risk",
auf H_"immune"⊗H_"tumour", wobei: Ô_"benefit" Zustände belohnt mit hohen Frequenzen von impfstoffangepassten Effektor-/Memory-TCR-Konfigurationen und niedriger Tumorbelastung.
Ô_"risk" bestraft Zustände, die mit exzessiver systemischer Peptidexposition, Off-Target-Ähnlichkeit zu kritischen Selbstproteinen oder zu breiter Aktivierung assoziiert sind.
Für einen notionalen Evolutionsoperator U_"tot"(θ),
∣Ψ_T(θ)⟩=U_"tot"(θ)∣Ψ_0⟩,J(θ)=⟨Ψ_T(θ)∣Ô∣Ψ_T(θ)⟩.
In der Praxis fasst dieser Ausdruck eine multiobjektive Optimierung zusammen: Das finale GYNORYLAQ-TM-Panel wird gewählt, um eine hohe-J(θ)-Teilmenge zu approximieren, während Herstellungs-, Sicherheits- und Panelgrößenbeschränkungen eingehalten werden.
- Klinische Ausgabe: GYNORYLAQ-TM-Panel
Nachdem Kandidatenpeptide Geometrie-, Thermodynamik- und Immunogenitäts-Gates passiert haben und flache Grover-artige Verstärkung durchlaufen haben, werden sie weiter durch klassische Herstellbarkeits- und Sicherheitsfilter gescreent:
Synthetische Machbarkeit und Löslichkeit. Vermeidung hochproblematischer Motive (z.B. extrem hydrophobe oder polybasische Regionen, die Formulierung beeinträchtigen).
Proteomweite Scans auf nahe Selbstübereinstimmungen in kritischen humanen Proteinen, mit strenger Triage von Peptiden mit Risiko für gefährliche Kreuzreaktivität.
Dies ergibt ein patientenspezifisches GYNORYLAQ-TM-Panel, typischerweise bestehend aus ~10-20 Peptiden:
Mehrere 8-11mer Klasse-I-Epitope, die Schlüssel-HLA-Allele abdecken, und Ausgewählte längere Peptide (z.B. 15-35mer), die Klasse-II-Präsentation und robuste CD4⁺-T-Zell-Hilfe unterstützen.
Alle ausgewählten Peptide werden unter GMP synthetisiert und für subkutane oder intradermale Verabreichung formuliert.
Prüfpräparat und begleitende Arzneimittelanwendung Prüfpräparat-Name: GYNORYLAQ-TM Personalisierter neoantigener Peptidimpfstoff Typ: Biologikum (synthetische Peptidmischung) Zusammensetzung: Patientenspezifische Sammlung von GYNORYLAQ-EC-ausgewählten neoantigenen Peptiden (kurze Klasse I und längere Helferpeptide).
Verabreichungsweg: Subkutane oder intradermale Injektion. Geplanter früher Phase-I-Impfplan (Nicht-randomisiert) Priming-Phase: Ungefähr Wochen 0, 2, 4 und 8. Booster-Phase (optional): Zusätzliche Dosen um Monat 6 und 12 bei Patienten ohne prohibitive Toxizität, die klinischen Nutzen zu haben scheinen, nach Ermessen von Dr. Emmanouelides Christos und gemäß protokoll-definierten Kriterien.
Exakte Zeitplanung und Anzahl der Dosen können basierend auf aufkommenden Sicherheits- und Immunogenitätsdaten in dieser frühen Phase-I-Kohorte von 40 Patienten verfeinert werden.
Begleitende Medikamente und klinisches Management
Ein zentrales Designprinzip von GYNORYLAQ-VLINIVAL ist, dass systemische antineoplastische und supportive Therapie individualisiert ist, nicht protokollvorgeschrieben:
Alle Entscheidungen über systemische Arzneimittelbehandlung werden vom behandelnden medizinischen Onkologen, Dr. Emmanouelides Christos, getroffen.
Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:
Zytotoxische Chemotherapie (z.B. platinbasierte Regime, liposomale Anthrazykline). Hormontherapie (z.B. Gestagene, Aromatasehemmer) wo angemessen. Zielgerichtete Wirkstoffe (z.B. mTOR-Inhibitoren, TKIs) wie durch Tumorbiologie und Leitlinien indiziert.
Andere immunmodulatorische Wirkstoffe, wenn klinisch gerechtfertigt und durch das Protokoll erlaubt.
Supportive Care-Medikamente (Antiemetika, Analgetika, Antikoagulanzien, Wachstumsfaktoren, Management von Komorbiditäten, etc.) sind ähnlich individualisiert.
Diese Wirkstoffe gelten als nicht-untersuchte Hintergrundtherapie. Das Protokoll:
Verschreibt oder priorisiert keine spezifischen Medikamentenregime. Erfordert detaillierte Dokumentation begleitender Therapien (Medikamentennamen, Dosen, Zeitpläne, Modifikationen und Gründe für Änderung).
Legt nur Standard-Sicherheitsbeschränkungen auf (z.B. Limits für hochdosierte systemische Steroide während wichtiger Immunüberwachungsfenster, minimale Washout-Perioden für bestimmte Zytostatika oder Biologika, Ausschluss stark immunsuppressiver Regime, die Immunogenitätsbewertung ungültig machen könnten).
Dieses Design:
Bewahrt klinische Autonomie, erlaubt Dr. Emmanouelides Christos, jeden Patienten nach bestmöglicher aktueller Praxis zu behandeln.
Sichert, dass GYNORYLAQ-TM in einem realen multimodalen Setting evaluiert wird, reflektierend für klinische Onkologiepraxis, nicht ein enges Regime.
Ermöglicht explorative Analysen, wie verschiedene Hintergrundbehandlungsklassen (z.B. intensive Chemotherapie vs. endokrine Erhaltung vs. minimale systemische Behandlung) impfstoffinduzierte Immunantworten und klinische Outcomes beeinflussen können.
Zusammenfassend behandelt GYNORYLAQ-VLINIVAL GYNORYLAQ-TM als das einzige Prüfpräparat, aufgelagert auf individualisierte Hintergrundtherapien, ausgewählt und verschrieben von Dr. Emmanouelides Christos. Die rechnerische Pipeline GYNORYLAQ-EC™ bietet einen vollständig nachvollziehbaren, quanteninformierten, physikbewussten Mechanismus für Peptidauswahl, während die Studienstruktur Machbarkeit, Sicherheit und immunologische Aktivität unter Bedingungen evaluiert, die der Routineversorgung für Hochrisiko-Endometriumkarzinom eng ähneln.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Frühphase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Thessaloniki
-
Thessaloniki, Thessaloniki, Griechenland, 54622
- Biogenea Pharmaceuticals Ltd & Interbalkan Medical Center - International Oncology Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien: Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um teilnahmeberechtigt zu sein:
Einwilligung nach Aufklärung und rechtliche Handlungsfähigkeit 1.1. Fähigkeit, die Art der Studie zu verstehen und persönlich oder über einen gesetzlichen Vertreter eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung gemäß lokaler Vorschriften zu erteilen.
1.2. Bereitschaft und Fähigkeit (Teilnehmer und/oder Betreuer), geplante Besuche, Impfverfahren, Blutentnahmen, Bildgebung und andere studienbezogene Untersuchungen einzuhalten.
Diagnose und Histologie 2.1. Histologisch bestätigtes Endometriumkarzinom (endometrioid, serös, klarzellig, Mischhistologie, Karzinosarkom oder andere spezifizierte Hochrisiko-Subtypen), dokumentiert durch Pathologiebericht.
2.2. Hochrisiko-, rezidivierende oder metastasierte Erkrankung, definiert durch mindestens eines der folgenden: FIGO-Stadium III oder IV bei Erstdiagnose, und/oder Rezidiv oder fortschreitende Erkrankung nach vorheriger Operation ± Strahlentherapie ± systemischer Therapie, nicht geeignet für kurativ intendierte Chirurgie oder Strahlentherapie.
Krankheitsstatus bei Einschluss 3.1. Radiologisch messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 oder evaluierbare Erkrankung, falls im Protokoll erlaubt (z.B. messbar durch andere validierte Bildgebung oder Biomarker-Kriterien).
3.2. Krankheitsstatus dokumentiert durch CT/MRT (oder PET/CT, falls lokaler Standard) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten GYNORYLAQ-TM-Impfung.
Vorherige Antitumortherapie 4.1. Teilnehmer können vorherige Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, endokrine Therapie und/oder zielgerichtete Wirkstoffe erhalten haben, vorausgesetzt alle folgenden Punkte treffen zu:
- 3 Wochen seit letzter Dosis zytotoxischer Chemotherapie (≥6 Wochen für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe).
- 2 Wochen seit letzter Dosis endokriner Therapie (falls zutreffend).
- 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) seit letzter Dosis eines experimentellen systemischen Wirkstoffs oder biologischen Therapie.
- 2 Wochen seit Abschluss palliativer Strahlentherapie an Nicht-ZNS-Stellen, mit strahlentherapiebedingten Toxizitäten, die auf Grad ≤1 zurückgegangen sind (CTCAE v5.0).
4.2. Erholung von akuten Toxizitäten vorheriger Therapien auf Grad ≤1 oder Ausgangswert (CTCAE v5.0), außer: Alopezie, stabile periphere Neuropathie (≤Grad 2), andere protokollspezifische Ausnahmen.
4.3. Vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z.B. anti-PD-1/PD-L1) ist erlaubt, sofern keine Vorgeschichte von Grad ≥3 immunvermittelten unerwünschten Ereignissen besteht, die eine dauerhafte Beendigung erforderten.
Eignung für systemische Therapie (Integration in klinische Praxis) 5.1. Nach Einschätzung des behandelnden medizinischen Onkologen Dr. Emmanouelides Christos ist der Teilnehmer geeignet für fortlaufende systemische Antitumortherapie und unterstützende Medikamentenbehandlung (z.B. Chemotherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie), die mit geltenden Leitlinien und lokalen Versorgungsstandards übereinstimmt.
5.2. Es gibt keine absolute Kontraindikation für alle Formen systemischer Therapie, die von Dr. Emmanouelides Christos vernünftigerweise ausgewählt werden könnten.
5.3. Der Teilnehmer stimmt zu, dass systemische und unterstützende Medikamente von Dr. Emmanouelides Christos ausgewählt, initiiert und angepasst und als Hintergrundtherapie dokumentiert werden.
Tumorgewebe- und Blutverfügbarkeit 6.1. Verfügbarkeit ausreichenden Tumormaterials für Sequenzierung und Neo-Antigen-Identifikation: Frisches Tumorgewebe aus kürzlicher Biopsie oder Operation (bevorzugt) innerhalb der letzten etwa 6 Monate gewonnen, oder angemessenes archiviertes FFPE-Tumorgewebe (Block oder ungefärbte Schnitte), das vom zentralen Labor als ausreichend für DNA/RNA-Extraktion erachtet wird.
6.2. Verfügbarkeit einer passenden Normalprobe (z.B. peripheres Blut) für Keimbahnreferenz.
6.3. Bereitschaft, wenn klinisch sicher und machbar, zusätzliche Tumorbiopsie(n) für translationale und korrelative Studien gemäß Protokoll durchzuführen.
Allgemeinzustand und klinische Stabilität 7.1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 oder 1.
7.2. Voraussichtliche Lebenserwartung von ≥3 Monaten nach Einschätzung des Prüfers.
Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion (Alle Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor erster Impfdosis; Wiederholung nach klinischer Indikation.)
8.1. Hämatologische Funktion Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen).
Thrombozyten ≥100 × 10⁹/L (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen).
Hämoglobin ≥9,0 g/dL (Transfusion erlaubt, wenn stabil für ≥1 Woche).
8.2. Leberfunktion Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN); Bei Teilnehmern mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom kann Gesamtbilirubin ≤3 × ULN erlaubt sein, wenn direktes Bilirubin ≤1,5 × ULN.
AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Lebermetastasen).
Alkalische Phosphatase ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN bei Knochen- oder Lebermetastasen).
8.3. Nierenfunktion Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault oder institutioneller Standard).
8.4. Gerinnung (falls klinisch indiziert) INR und aPTT innerhalb institutioneller Normalgrenzen oder medizinisch akzeptabel für Teilnehmer unter stabiler Antikoagulation.
Infektion und Virologie 9.1. Keine unkontrollierte aktive Infektion, die IV-Antibiotika oder Hospitalisierung erfordert.
9.2. Hepatitis B (HBV): Teilnehmer mit ausgeheilter Infektion (HBsAg-, anti-HBc+) und nicht nachweisbarer HBV-DNA können mit Überwachung eingeschlossen werden.
Teilnehmer mit chronischer HBV (HBsAg+) können berechtigt sein, wenn HBV-DNA unter antiviraler Therapie ausreichend supprimiert ist und die Leberfunktion die Kriterien erfüllt.
9.3. Hepatitis C (HCV): Teilnehmer mit HCV-Antikörper-Positivität können eingeschlossen werden, wenn HCV-RNA negativ oder unter Therapie kontrolliert ist und die Leberfunktion akzeptabel ist.
9.4. HIV: Teilnehmer mit HIV-Infektion können berechtigt sein, wenn unter stabiler antiretroviraler Therapie mit supprimierter Viruslast und CD4-Zahl über einem protokoll-definierten Schwellenwert (z.B. ≥200 Zellen/μL), ohne unkontrollierte opportunistische Infektionen.
Fortpflanzungsfähigkeit und Kontrazeption 10.1. Teilnehmer, die eine Schwangerschaft verursachen oder schwanger werden können, müssen bei Baseline keinen Hinweis auf eine bestehende Schwangerschaft haben (z.B. negativer Schwangerschaftstest, falls zutreffend und gemäß lokalen Vorschriften) und müssen zustimmen, hochwirksame Kontrazeption zu verwenden oder von sexueller Aktivität, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, für mindestens 6 Monate nach der letzten GYNORYLAQ-TM-Impfung abzusehen.
10.2. Kontrazeptionsmethoden können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Hormonelle Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder eine Kombination von Barrieremethoden gemäß lokalen Leitlinien und klinischem Urteil.
10.3. Teilnehmer, die dauerhaft unfruchtbar sind (z.B. chirurgische Sterilisation) oder post-reproduktiv (gemäß lokalen Definitionen), müssen keine Kontrazeption anwenden.
-
Ausschlusskriterien: Teilnehmer, die eines der folgenden erfüllen, werden ausgeschlossen:
Tumor- und Krankheitsmerkmale 1.1. Krebserkrankungen, die nicht mit Endometriumkarzinom als Primärort übereinstimmen (z.B. primäres Zervix- oder Ovarialkarzinom), es sei denn, klar als metastatisch/endometrialen Ursprungs dokumentiert.
1.2. Erkrankung, die dringende, lebensrettende Intervention erfordert, die eine sichere Impfverabreichung ausschließen würde (z.B. drohendes Organversagen, das sofortige Operation oder Hochdosis-Strahlentherapie erfordert).
1.3. Krankheitslast oder Progressionsrate, sodass nach Einschätzung des Prüfers und/oder Dr. Emmanouelides Christos jede Verzögerung im Zusammenhang mit Impfstoffherstellung und Beginn der Protokolltherapie unsicher wäre.
Vorherige Therapien und störende Prüfpräparate 2.1. Vorheriger Erhalt von Neo-Antigen-spezifischen oder Tumorimpfstoffprodukten, die hoch überlappende Epitop-Sets in einer Weise anzielen, die die Interpretation von GYNORYLAQ-TM-induzierten Antworten stören würde, es sei denn, fallweise genehmigt.
2.2. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht oder Erhalt eines experimentellen systemischen Wirkstoffs innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten GYNORYLAQ-TM-Dosis, es sei denn, mit Sponsor/Prüfer besprochen und genehmigt.
2.3. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzell- oder solide Organtransplantation.
Autoimmun- und immunvermittelte Zustände 3.1. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die systemische immunsuppressive Behandlung (z.B. ≥10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) innerhalb der letzten 12 Monate erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Multiple Sklerose, schwere rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose, Vaskulitis, Autoimmunhepatitis.
3.2. Akzeptable Ausnahmen können umfassen: Kontrollierte Autoimmunthyreoiditis unter stabiler Hormonersatztherapie, Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus oder Psoriasis, die keine systemische Immunsuppression erfordert, andere geringfügige oder stabile Autoimmunzustände, die vom Prüfer als akzeptabel erachtet werden.
3.3. Primäre oder erworbene Immundefizienzzustände (außer kontrolliertem HIV gemäß Einschlusskriterien), die nach Einschätzung des Prüfers impfinduzierte Immunantworten signifikant beeinträchtigen oder das Risiko erhöhen könnten.
Begleitende immunsuppressive Therapie 4.1. Chronische systemische immunsuppressive Therapie einschließlich: Steroidtherapie äquivalent zu >10 mg/Tag Prednison für mehr als 14 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 30 Tagen vor erster Impfdosis, oder andere immunsuppressive Wirkstoffe (z.B. Calcineurin-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, Anti-TNF-Wirkstoffe) ohne eine vom Prüfer akzeptable Auswaschphase.
4.2. Kurzfristige Steroidanwendung (z.B. Antiemetikaprophylaxe, Kontrastmittel-Prämedikation, akute Reaktionsbehandlung) ist erlaubt, solange sie nicht chronisch ist.
Zentralnervensystem-Erkrankung 5.1. Unbehandelte oder instabile ZNS-Metastasen oder karzinomatöse Meningitis.
5.2. Teilnehmer mit vorbehandelten ZNS-Metastasen können berechtigt sein, wenn alle folgenden zutreffen: Radiologisch stabil oder ansprechend für ≥4 Wochen nach Abschluss ZNS-gerichteter Therapie, und neurologisch stabil, und ohne systemische Kortikosteroide (oder nur unter physiologischen Ersatzdosen) für ≥2 Wochen vor erster Impfdosis.
Kardiovaskuläre, pulmonale und andere schwerwiegende Komorbiditäten 6.1. Klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris, signifikante unkontrollierte Arrhythmien (außer kontrolliertem Vorhofflimmern), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV), unkontrollierte Hypertonie (z.B. systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥100 mmHg trotz Behandlung).
6.2. Anamnese von venöser Thromboembolie (TVT/LE), die nicht adäquat antikoaguliert ist, oder akute Ereignisse innerhalb von 4 Wochen vor Screening, die nach Einschätzung des Prüfers ein hohes Risiko darstellen.
6.3. Schwere, unkontrollierte Lungenerkrankung, wie fortgeschrittene COPD, interstitielle Lungenerkrankung mit aktiven Symptomen oder chronische Sauerstoffabhängigkeit, die das Risiko erheblich erhöhen würde.
Aktive Infektionen 7.1. Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die IV-Therapie oder Hospitalisierung erfordert.
7.2. Bestätigte aktive Tuberkuloseinfektion.
7.3. Unkontrollierte chronische HBV-, HCV- oder HIV-Infektion, die die Einschlussbedingungen nicht erfüllt.
Andere Malignome 8.1. Ein anderes aktives Malignom innerhalb der letzten 3 Jahre, ausgenommen: Kurativ behandelte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten, In-situ-Karzinome (z.B. Zervix, Brust, Blase) mit kurativer Intention behandelt, andere Malignome, die vom Prüfer als mit vernachlässigbarem Rezidivrisiko und unwahrscheinlich, die Studienteilnahme oder Interpretation zu beeinträchtigen, eingestuft werden.
Überempfindlichkeit 9.1. Bekannte schwere Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegen eine Komponente des GYNORYLAQ-TM-Peptidimpfstoffs oder seiner Hilfsstoffe.
9.2. Anamnese schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen multiple injizierbare Biologika, die nach Einschätzung des Prüfers das Risiko erheblich erhöhen.
Impfstoff-Störfaktoren 10.1. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten GYNORYLAQ-TM-Dosis oder geplanter Erhalt von Lebendimpfstoffen während protokoll-definierter Risikoperioden (z.B. innerhalb von 4 Wochen nach letzter Impfdosis).
10.2. Erhalt von Nicht-Lebendimpfstoffen innerhalb von 7 Tagen vor GYNORYLAQ-TM-Impfung, die nach Einschätzung des Prüfers immunologische Messergebnisse erheblich stören könnten (standardmäßige saisonale inaktivierte Influenza- und COVID-19-Impfstoffe können gemäß Protokoll erlaubt sein).
Schwangerschaft und Stillzeit 11.1. Bekannte bestehende Schwangerschaft bei Screening oder Baseline.
11.2. Stillende Teilnehmer, wenn der Prüfer glaubt, dass potenzielles Risiko für das Kind besteht und Unterbrechung des Stillens für die Teilnehmerin nicht akzeptabel ist.
Compliance und Prüferurteil 12.1. Jede psychiatrische, kognitive, soziale oder Substanzmissbrauchsstörung, die nach Meinung des Prüfers die Studiencompliance oder die Fähigkeit, Protokollanforderungen zu befolgen, beeinträchtigen würde.
12.2. Jede andere schwerwiegende medizinische oder nicht-medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers und/oder Dr. Emmanouelides Christos den Teilnehmer unangemessenem Risiko aussetzen, die Datenintegrität beeinträchtigen oder sie für die Studie ungeeignet machen würde.
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Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: GYNORYLAQ-TM-Impfstoff mit begleitender onkologisch ausgewählter Arzneimitteltherapie
Alle Teilnehmer erhalten:
Nur GYNORYLAQ-TM ist experimentell; alle Begleitmedikationen sind Standardpraxis und nicht experimentell. |
GYNORYLAQ-TM ist ein individualisierter, peptidbasierter Krebsimpfstoff, der aus synthetischen neoantigenen Peptiden besteht, die für jeden Patienten mithilfe der GYNORYLAQ-EC™ Quantum-Classical-Computational-Engine einzigartig ausgewählt werden.
Tumor- und passende Normalproben werden sequenziert, um somatische Varianten (Missense-Mutationen, Indels, Frameshifts) zu identifizieren.
Für jeden Patienten werden Kandidaten-Peptid-HLA-Paare generiert und mithilfe eines integrierten Merkmalsatzes bewertet, der sequenzbasierte Präsentationsvorhersagen, Antigenverarbeitungs-Priors, quantengeometrische Ähnlichkeitsmaße, strukturelle Taschenbesetzung und docking-abgeleitete thermodynamische Parameter (ΔG°, K_d) umfasst.
Peptide, die vordefinierte Schwellenwerte für Bindungsstärke, Quantenähnlichkeit und vorhergesagte Immunogenität überschreiten, werden priorisiert, um ein personalisiertes Panel (typischerweise ~10–20 Peptide, einschließlich 8–11mer Klasse I und längeren Helfer-/Kreuzpräsentationspeptiden) zu bilden, das für die GMP-Synthese geeignet ist.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Machbarkeit der Quanten-gesteuerten Impfstoffherstellung
Zeitfenster: Bis zu 16 Wochen von der Tumorprobengewinnung bis zur Freigabe des Impfstoffs und der ersten Impfung.
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Anteil der Teilnehmer, für die Folgendes gilt: ausreichende Tumor- und passende Normalproben erhalten werden, die GYNORYLAQ-EC™-Pipeline erfolgreich abgeschlossen wird, eine Mindestanzahl von Peptiden (z. B. ≥10) synthetisiert wird und die Qualitätskontrolle besteht und die erste Impfung innerhalb eines vorgegebenen Zeitrahmens (z. B. ≤16 Wochen) erfolgt. |
Bis zu 16 Wochen von der Tumorprobengewinnung bis zur Freigabe des Impfstoffs und der ersten Impfung.
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Vakzine-Immunogenität (Frühe Phase I Co-Primary)
Zeitfenster: Baseline bis ~Woche 24 und am Ende der Behandlung.
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Anteil der Patienten mit de novo oder verstärkten T-Zell-Antworten auf ≥1 Impfstoffpeptid (ELISpot/ICS) und quantitative Veränderung der impfstoffspezifischen T-Zellfrequenzen im Rahmen einer begleitenden, onkologisch geführten Therapie.
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Baseline bis ~Woche 24 und am Ende der Behandlung.
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Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse/schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und dosislimitierender Toxizitäten (CTCAE v5.0) mit GYNORYLAQ™ plus onkologisch ausgewählten Arzneimittelregimen
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis 30 Tage nach der letzten Impfung.
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Inzidenz, Schweregrad (CTCAE v5.0-Grad), Typ und Zuschreibung von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) sowie Identifizierung von dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) während des definierten DLT-Fensters unter Berücksichtigung der von Dr. Christos Emmanouelides verordneten Begleittherapien.
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Von der ersten Impfung bis 30 Tage nach der letzten Impfung.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl verschiedener GYNORYLAQ-Impfstoffpeptide, die von T-Zellen der Teilnehmer erkannt werden
Zeitfenster: Baseline; ausgewählte Zeitpunkte während der Behandlung; Nachbeobachtung bis zu ~12 Monaten.
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Für jeden Teilnehmer wird die Anzahl der individuellen Impfstoffpeptide (aus dem personalisierten GYNORYLAQ-Peptidsatz des Teilnehmers) erfasst, die nach ex-vivo-Stimulation mit jedem Peptid (oder Peptidpools mit bestätigender Dekonvolution, falls verwendet) eine positive T-Zell-Antwort in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) induzieren. Ein Peptid wird als „erkannt“ betrachtet, wenn die Antwort die im Protokoll/SAP vorgegebenen Positivitätskriterien erfüllt (z. B. Überschreiten des Hintergrunds/Negativkontrollwerts und Erreichen eines definierten Schwellenwerts), bewertet durch validierte immunologische Assays (z. B. ELISpot und/oder aktivierungsmarker-/durchflusszytometriebasierte Auslesungen). Maßeinheit: Anzahl der Peptide (Anzahl) |
Baseline; ausgewählte Zeitpunkte während der Behandlung; Nachbeobachtung bis zu ~12 Monaten.
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Anzahl der Teilnehmer mit anhaltenden impfstoffinduzierten peptidspezifischen Immunantworten (≥3-facher Anstieg)
Zeitfenster: Bis zu ~12 Monate nach der ersten Impfung.
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Anzahl der Teilnehmer, die bei späteren Nachbeobachtungszeitpunkten eine ≥3-fache Steigerung gegenüber dem Ausgangswert in den peptidspezifischen Immunantworten auf einen oder mehrere verabreichte Impfstoffpeptide beibehalten, basierend auf protokollfestgelegten Immunogenitätsassays und Ansprechkriterien.
Beibehaltung von ≥3-fachen Steigerungen in peptidspezifischen Antworten bei späteren Zeitpunkten.
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Bis zu ~12 Monate nach der ersten Impfung.
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Ansprechrate (ORR) bei Teilnehmern mit messbarer Erkrankung, die GYNORYLAQ-TM plus onkologisch ausgewählte Therapie erhalten
Zeitfenster: Bis zu ~36 Monaten.
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Anteil der Teilnehmer mit messbarer Erkrankung, die ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein partielles Ansprechen (PR) als bestes Gesamtansprechen erreichen, während sie GYNORYLAQ-TM in Kombination mit einer vom Onkologen ausgewählten Therapie erhalten, bewertet nach protokoll-definierten Ansprechkriterien (z.B. RECIST v1.1). Maßeinheit: Prozentsatz (%) |
Bis zu ~36 Monaten.
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Korrelation quanten-/physikbasierter Peptidmetriken und vorhergesagter Immunogenitätswahrscheinlichkeiten mit beobachteten Immun- und klinischen Ergebnissen
Zeitfenster: Baseline bis Studienabschluss (durchschnittlich 3 Jahre).
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Zusammenhänge zwischen Peptid-basierten Quanten-/Physik-Metriken, Quantenkern und Fubini-Study-Distanz) und modellbasierten Immunogenitätswahrscheinlichkeiten gegenüber beobachteten Immunantworten (z.B. Peptid-spezifische T-Zell-Antwortmessungen gemäß Protokoll-definierter Assays) und klinischen Ergebnissen.
Analysen berücksichtigen begleitende Real-World-Arzneimittelkombinationen/-therapien, die von Dr. Christos Emmanouelides ausgewählt wurden (z.B. durch Stratifizierung und/oder Kovariatenanpassung), wie im Protokoll/SAP festgelegt.
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Baseline bis Studienabschluss (durchschnittlich 3 Jahre).
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Anzahl und Anteil der Teilnehmer mit protokollbedingten dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) im Zusammenhang mit GYNORYLAQ-TM
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis zum Ende des DLT-Auswertungsfensters (bis zu 84 Tage; Zyklen 1–3, jeder Zyklus dauert 28 Tage).
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Anzahl und Anteil der Teilnehmer, die ein oder mehrere protokoll-definierte DLTs erfahren, die als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit GYNORYLAQ-TM in Zusammenhang stehend bewertet werden.
Die Zuschreibung wird Begleittherapien (einschließlich realweltlicher Therapien, die von Dr. Christos Emmanouelides ausgewählt wurden) gemäß dem Protokoll/SAP-definierten Kausalitätsbewertungsverfahren berücksichtigen.
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Von der ersten Impfung bis zum Ende des DLT-Auswertungsfensters (bis zu 84 Tage; Zyklen 1–3, jeder Zyklus dauert 28 Tage).
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Anteil der Teilnehmer mit erfolgreicher End-to-End-GYNORYLAQ-TM-Herstellung und erster Impfung innerhalb von ≤16 Wochen
Zeitfenster: Bis zu 16 Wochen von der Gewinnung des Tumorgewebes bis zur Freigabe der GYNORYLAQ-TM-Charge und der ersten Impfung.
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Anteil der Teilnehmer, für die: (a) adäquate Tumor- und passende Normalgewebeproben gewonnen werden; (b) die GYNORYLAQ-EC™-Pipeline erfolgreich abgeschlossen wird; (c) eine vordefinierte Mindestanzahl personalisierter Peptide (z.B. ≥10) synthetisiert werden und alle erforderlichen GMP-Qualitätskontrolltests bestehen; und (d) die erste Impfung innerhalb von ≤16 Wochen nach der Tumorprobengewinnung erfolgt.
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Bis zu 16 Wochen von der Gewinnung des Tumorgewebes bis zur Freigabe der GYNORYLAQ-TM-Charge und der ersten Impfung.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) und Früherkennung von Sicherheitssignalen
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis zum vordefinierten DLT-Fenster (z. B. die ersten 2–3 Impfzyklen).
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Anzahl und Anteil der Patienten mit protokollgemäß definierten DLTs, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit GYNORYLAQ-TM stehen, unter Berücksichtigung der begleitenden Therapien.
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Von der ersten Impfung bis zum vordefinierten DLT-Fenster (z. B. die ersten 2–3 Impfzyklen).
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Impfstoff-Immunogenität Responder-Rate (T-Zell-Antwort auf ≥1 GYNORYLAQ-TM-Peptid)
Zeitfenster: Von Baseline bis etwa Woche 24 und Ende der Behandlung (etwa Woche 24).
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Anteil der Teilnehmer, die eine de-novo- oder ≥3-fache Steigerung gegenüber dem Ausgangswert in peptidespezifischen T-Zell-Reaktionen auf ≥1 verabreichte GYNORYLAQ™-Vakzinpeptide entwickeln, gemessen durch protokoll-definierte ex-vivo-IFN-γ-ELISpot- und/oder intrazelluläre Zytokinfärbung (ICS)-Assays.
Die Interpretation berücksichtigt begleitende Medikamentenregime/Therapien, die von Dr. Christos Emmanouelides ausgewählt wurden, wie im Protokoll/SAP festgelegt.
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Von Baseline bis etwa Woche 24 und Ende der Behandlung (etwa Woche 24).
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Behandlungsdurchführbarkeit: Abschluss der geplanten Priming-Impfungen
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis zum Abschluss der geplanten Grundimmunisierungsphase (z. B. Wochen 0-8).
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Anteil der Patienten, die mindestens 3 von 4 geplanten Priming-Dosen GYNORYLAQ-TM erhalten, ohne vorzeitige Beendigung aufgrund von Toxizität, logistischem Versagen oder krankheitsbedingter klinischer Verschlechterung.
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Von der ersten Impfung bis zum Abschluss der geplanten Grundimmunisierungsphase (z. B. Wochen 0-8).
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Impfstoff-Immunogenitäts-Responder-Rate (Immunologischer primärer Endpunkt der frühen Phase I)
Zeitfenster: Von der Baseline bis etwa Woche 24 und am Ende der Behandlung.
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Anteil der Patienten mit de-novo- oder ≥3-fach verstärkten T-Zell-Antworten auf ≥1 GYNORYLAQ-TM-Vakzinpeptid, gemessen durch ex-vivo-IFN-γ-ELISpot- und/oder intrazelluläre Zytokinfärbung (ICS)-Assays, im Kontext der von Dr. Emmanouelides Christos ausgewählten begleitenden Arzneimittelregime.
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Von der Baseline bis etwa Woche 24 und am Ende der Behandlung.
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Häufigkeit von Grad ≥3 Immunvermittelten oder Autoimmunereignissen, die auf GYNORYLAQ-TM zurückzuführen sind
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis 30 Tage nach der letzten Impfung.
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Anzahl und Anteil der Patienten, die Grad ≥3 immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (z. B. Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien) erlitten, die vom Prüfer als mindestens möglicherweise auf GYNORYLAQ-TM zurückzuführen beurteilt wurden, mit expliziter Dokumentation der Hintergrundtherapien.
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Von der ersten Impfung bis 30 Tage nach der letzten Impfung.
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Dauer der impfinduzierten T-Zell-Antworten auf Peptidebene
Zeitfenster: Vom ersten dokumentierten Immunantwort-Zeitpunkt bis zum letzten verfügbaren Immunüberwachungs-Zeitpunkt (bis zu ~24 Monaten).
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Zeit (in Monaten) von der ersten Erkennung einer peptidspezifischen Reaktion (die vordefinierte Positivitätskriterien erfüllt) bis zum Verlust dieser Reaktion oder der letzten auswertbaren Probe.
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Vom ersten dokumentierten Immunantwort-Zeitpunkt bis zum letzten verfügbaren Immunüberwachungs-Zeitpunkt (bis zu ~24 Monaten).
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Begleitende Arzneimittelklasse und Ansprechrate der Impfstoffimmunogenität
Zeitfenster: Baseline bis ~Woche 24.
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Ergebnisparameter-Titel: Impfstoff-Immunogenität-Responder-Rate nach begleitender Hintergrundtherapieklasse Ergebnisparameter-Beschreibung: Explorativer Vergleich des Anteils der Teilnehmer, die das protokoll-definierte Impfstoff-Immunogenität-Responder-Kriterium erfüllen, über die wichtigsten Hintergrundtherapieklassen, die von Dr. Christos Emmanouelides ausgewählt wurden (z.B. platinbasierte Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Wirkstoffe oder keine systemische Therapie).
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Baseline bis ~Woche 24.
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Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) unter kombinierter Behandlung
Zeitfenster: Von der ersten Impfung bis zu 36 Monaten.
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Medianes TTF und Anteil der Patienten ohne Therapieversagen nach 6, 12 und 24 Monaten.
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Von der ersten Impfung bis zu 36 Monaten.
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Patientenberichtete Ergebnisse und Verträglichkeit der Impfung
Zeitfenster: Baseline; während der Impfung (z. B. jeder Priming-Besuch); und Nachbeobachtung (z. B. Monate 6 und 12).
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den allgemeinen Gesundheitszustand/Lebensqualität des European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) (Bereich 0-100; höhere Werte deuten auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin), bewertet gemäß dem Instrumenten-Auswertungshandbuch.
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Baseline; während der Impfung (z. B. jeder Priming-Besuch); und Nachbeobachtung (z. B. Monate 6 und 12).
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Begleitmedikamentenklasse und Breite der impfinduzierten T-Zell-Antworten
Zeitfenster: Von der Baseline bis etwa Woche 24.
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Outcome Measure Title: Breite der durch den Impfstoff induzierten T-Zell-Antworten nach begleitender Hintergrundtherapiekategorie Outcome Measure Description: Explorative Vergleich über Hintergrundtherapiekategorien der Anzahl verschiedener GYNORYLAQ-TM-Impfstoffpeptide, die während der Behandlung eine protokollmäßig definierte peptidspezifische T-Zell-Antwort (Breite) auslösen.
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Von der Baseline bis etwa Woche 24.
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Begleitende Arzneimittelklasse und Ausmaß der impfinduzierten T-Zell-Antworten
Zeitfenster: Von der Baseline bis ungefähr Woche 24.
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Outcome Measure Description: Exploratorischer Vergleich der Größenordnung peptidespezifischer T-Zell-Antworten auf GYNORYLAQ-TM-Impfstoffpeptide (gemäß protokoll-definiertem Assay-Ergebnis, z. B. ELISpot Spot-bildende Einheiten oder ICS-Frequenz) während der Behandlung über verschiedene Hintergrundtherapieklassen hinweg.
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Von der Baseline bis ungefähr Woche 24.
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Veränderung der intratumoralen regulatorischen T-Zell-Dichte (Tregs) (prä- vs. postvakzinal)
Zeitfenster: Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und On-Treatment-Biopsie in Woche 12 (nach 4 Impfungen).
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Änderung von der Ausgangsbasis zur Behandlungsphase in der Treg-Dichte im Tumorgewebe, bewertet durch IHC/IF oder Multiplex-Plattformen.
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Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und On-Treatment-Biopsie in Woche 12 (nach 4 Impfungen).
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Änderung der ctDNA-Fraktion (Variantenallelfrequenz) über die Zeit
Zeitfenster: Baseline; on-treatment; und Follow-up bis zu ~24 Monaten.
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Änderung gegenüber dem Ausgangswert des zirkulierenden Tumor-DNA-Anteils, quantifiziert als Variantenallelfrequenz (VAF) für vordefinierte Tumormutationen (z. B. mittlere/maximale VAF über alle verfolgten Varianten) zu jedem Zeitpunkt während der GYNORYLAQ-TM-Impfung und der begleitenden Therapie.
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Baseline; on-treatment; und Follow-up bis zu ~24 Monaten.
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Veränderung der PD-L1-Expression im Tumor (vor vs. nach Impfung)
Zeitfenster: Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung des PD-L1-Expressionsniveaus im Tumorgewebe vom Ausgangswert bis zur Behandlung, bewertet durch IHC/IF oder Multiplex-Plattformen.
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Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Änderung der Tumor-MHC-Klasse-I-Expression (vor vs. nach der Impfung)
Zeitfenster: Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Biopsie in Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung von der Ausgangs- zur Behandlungssituation in der MHC-Klasse-I-Expression im Tumorgewebe, bewertet durch IHC/IF oder Multiplex-Plattformen.
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Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Biopsie in Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung der MHC-Klasse-II-Expression im Tumor (vor vs. nach Impfung)
Zeitfenster: Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung von Baseline zur Behandlung in der MHC-Klasse-II-Expression im Tumorgewebe, bewertet durch IHC/IF oder Multiplex-Plattformen.
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Baseline (Biopsie vor der Behandlung) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung der räumlichen Immunarchitektur im Tumorgewebe (vor vs. nach der Impfung)
Zeitfenster: Baseline (Prä-Behandlungs-Biopsie) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung von Baseline zu unter Behandlung in den räumlichen Verteilungsmustern von Immun- und Checkpoint-Markern im Tumorgewebe, bewertet durch Multiplex-Imaging/Spatial-Technologien.
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Baseline (Prä-Behandlungs-Biopsie) und Woche 12 unter Behandlung (nach 4 Impfungen).
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Veränderung der ctDNA-Konzentration im Zeitverlauf
Zeitfenster: Baseline; On-Treatment; und Follow-up bis zu ~24 Monaten.
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der zirkulierenden Tumor-DNA-Konzentration im Plasma, quantifiziert als Kopien pro ml (oder Genomäquivalente pro ml), zu jedem Zeitpunkt während der GYNORYLAQ-TM-Impfung und der begleitenden Therapie.
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Baseline; On-Treatment; und Follow-up bis zu ~24 Monaten.
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Änderung der Anzahl nachweisbarer Tumorvarianten im Plasma im Zeitverlauf
Zeitfenster: Baseline; on-treatment; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Anzahl tumorspezifischer Varianten, die im Plasma-ctDNA nachgewiesen wurden (Anzahl der Varianten über dem assay-definierten Nachweisgrenzwert) im Laufe der Zeit während der GYNORYLAQ-TM-Impfung und begleitender Therapie.
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Baseline; on-treatment; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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ctDNA-Molekularansprechrate (MRD-Clearance)
Zeitfenster: Baseline; während der Behandlung; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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Anteil der Teilnehmer, die während der Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Baseline eine ctDNA-Clearance (alle verfolgten Varianten unterhalb der Nachweisgrenze des Assays) erreichen.
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Baseline; während der Behandlung; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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Korrelation der ctDNA-Dynamik mit Immunantwort und klinischen Ergebnissen
Zeitfenster: Baseline; unter Behandlung; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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Korrelation zwischen vordefinierten ctDNA-Änderungsmetriken – Veränderung der Variantenallelfraktion (VAF) (%), Veränderung der ctDNA-Konzentration (Einheiten angeben, z. B. Kopien/ml oder ng/ml), Veränderung der Variantenzahl (Anzahl der Varianten) und/oder dem ctDNA-Clearance-Status (geklärt vs. nicht geklärt) – und: Impfstoffinduzierten Immunantwort-Messgrößen (Messgröße(n), Einheit(en) und Methode/Assay angeben; z. B. antigenspezifische T-Zell-Antwort durch ELISpot [spotbildende Einheiten/10⁶ Zellen], Antikörpertiter durch ELISA [Titer], Zytokinkonzentration durch Multiplex-Assay [pg/ml]); und klinischen Endpunkten (Endpunktname(n) und Einheit(en) angeben; z. B. objektive Ansprechrate [%] nach RECIST, progressionsfreies Überleben [Monate], Progressionsstatus [progrediert vs. nicht progrediert]). Die Analysen berücksichtigen gemäß Protokoll/SAP begleitende Therapien. |
Baseline; unter Behandlung; und Nachbeobachtung bis zu ~24 Monaten.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- Uterusneoplasmen
- Endometriale Neubildungen
Andere Studien-ID-Nummern
- BiogeneaTMMyVaccine4
- MyVaccine4GYNORYLAQ™ (Andere Kennung: Myoncotherapy™ by Biogenea™ Pharmaceuticals Ltd)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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